Lappenstrukturspezifische Endonuklease 1 - Flap structure-specific endonuclease 1

FEN1
Verfügbare Strukturen
PDB	Orthologsuche: PDBe RCSB
Liste der PDB-ID-Codes
	1U7B , 1UL1 , 3Q8K , 3Q8L , 3Q8M , 3UVU , 5E0V
Bezeichner
Aliase	FEN1 , Lappen-Endonuklease 1, Lappenstruktur-spezifische Endonuklease 1, FEN-1, MF1, RAD2
Externe IDs	OMIM : 600393 MGI : 102779 HomoloGen : 3034 GeneCards : FEN1
Genort ( Mensch )
Chr.	Chromosom 11 (Mensch)
Ende	61.797.238 bp
Genort ( Maus )
Chr.	Chromosom 19 (Maus)
Ende	10.204.169 bp
RNA - Expressionsmuster
	; ;
	Weitere Referenzausdrucksdaten
Gen-Ontologie
Molekulare Funktion	• Metallionen-Bindung ; • RNA-DNA-Hybrid-Ribonuklease-Aktivität ; • Hydrolase-Aktivität, die auf Esterbindungen wirkt ; • Nuklease-Aktivität ; • Hydrolase-Aktivität ; • Doppelstrang-DNA-Bindung ; • Katalytische Aktivität ; • beschädigte DNA-Bindung ; • Doppelstrang-DNA-Exodesoxyribonuklease-Aktivität ; • GO:0001948 Protein Bindung ; • DNA-Bindung ; • Endonuklease-Aktivität ; • Exonuklease-Aktivität ; • 5'-3'-Exonuklease-Aktivität ; • 5'-Flap-Endonuklease-Aktivität ; • Flap-Endonuklease-Aktivität ; • Magnesium-Ionen-Bindung ; • Mangan-Ionen-Bindung;
Zelluläre Komponente	• Mitochondrium ; • Kern ; • Membran ; • Nukleoplasma ; • Nukleolus ; • Proteinhaltiger Komplex;
Biologischer Prozess	• Doppelstrangbruchreparatur durch homologe Rekombination ; • Doppelstrangbruchreparatur ; • Gedächtnis ; • Zellantwort auf DNA-Schadensreiz ; • UV-Schutz ; • DNA-Replikation ; • DNA-Reparatur ; • RNA-Phosphodiesterbindungshydrolyse, endonukleolytisch ; • DNA-Replikation, Entfernung des RNA-Primers ; • positiv Regulation der Schwesterchromatid-Kohäsion ; • Nukleinsäure-Phosphodiester-Bindungshydrolyse ; • Telomererhaltung durch semikonservative Replikation ; • Basenexzisionsreparatur ; • Apoptotische DNA-Fragmentierung ; • Retinaentwicklung im Kameraauge;
	Quellen: Amigo / QuickGO
Orthologe
	2237
	14156
	ENSG00000168496
	ENSMUSG00000024742
	P39748
	P39749
	NM_004111
	NM_001271614 ; NM_001271615 ; NM_007999
	NP_004102
	n / A
	Wikidata
Mensch anzeigen/bearbeiten	Maus anzeigen/bearbeiten

Die Flap-Endonuklease 1 ist ein Enzym , das beim Menschen vom FEN1- Gen kodiert wird .

Funktion

Das von diesem Gen kodierte Protein entfernt 5' überhängende "Flaps" (oder kurze Abschnitte einzelsträngiger DNA, die "abhängen", weil ihre Nukleotidbasen daran gehindert werden, an ihr komplementäres Basenpaar zu binden – trotz jeglicher Basenpaarung stromabwärts) bei der DNA-Reparatur und verarbeitet die 5'-Enden von Okazaki-Fragmenten bei der DNA-Synthese des nachlaufenden Strangs. Die direkte physikalische Wechselwirkung zwischen diesem Protein und der AP-Endonuklease 1 während der Reparation der Long-Patch- Basen-Exzision sorgt für eine koordinierte Beladung des Substrats mit den Proteinen, wodurch das Substrat von einem Enzym zum anderen weitergegeben wird. Das Protein gehört zur Familie der XPG/RAD2-Endonukleasen und ist eines von zehn Proteinen, die für die zellfreie DNA-Replikation essentiell sind. Die DNA-Sekundärstruktur kann die Flap-Prozessierung bei bestimmten Trinukleotid-Wiederholungen in einer längenabhängigen Weise hemmen , indem das 5'-Ende des Flap verborgen wird, das sowohl für die Bindung als auch für die Spaltung durch das von diesem Gen kodierte Protein notwendig ist. Daher kann die Sekundärstruktur die Schutzfunktion dieses Proteins beeinträchtigen, was zu ortsspezifischen Trinukleotid-Erweiterungen führt.

Interaktionen

Es wurde gezeigt, dass die Lappenstruktur-spezifische Endonuklease 1 interagiert mit:

APEX1 ,
BLM
CDK2 ,
CCNA2 ,
EP300 ,
HNRNPA1 ,
PCNA und
WRN .

Überexpression von FEN1 bei Krebserkrankungen

FEN1 wird bei den meisten Krebsarten der Brust, der Prostata, des Magens, des Neuroblastoms, der Bauchspeicheldrüse und der Lunge überexprimiert.

FEN1 ist ein essentielles Enzym in einem ungenauen Weg zur Reparatur von Doppelstrangbrüchen in DNA, der als mikrohomologieabhängige alternative Endverbindung oder mikrohomologievermittelte Endverbindung (MMEJ) bezeichnet wird. MMEJ beinhaltet immer mindestens eine kleine Deletion, so dass es sich um einen mutagenen Weg handelt. Mehrere andere Wege können auch Doppelstrangbrüche in DNA reparieren, einschließlich des weniger ungenauen Weges der nicht-homologen Endverbindung (NHEJ) und genauer Wege unter Verwendung der homologen rekombinanten Reparatur (HRR). Verschiedene Faktoren bestimmen, welcher Weg zur Reparatur von Doppelstrangbrüchen in der DNA verwendet wird. Wenn FEN1 überexprimiert wird (dies geschieht, wenn sein Promotor hypomethyliert ist), kann der sehr ungenaue MMEJ-Signalweg begünstigt werden, was zu einer höheren Mutationsrate und einem erhöhten Krebsrisiko führt.

Krebs hat sehr oft einen Mangel an Expression eines oder mehrerer DNA-Reparaturgene, aber die Überexpression eines DNA-Reparaturgens ist bei Krebs ungewöhnlich. Zum Beispiel verursachen mindestens 36 DNA-Reparaturenzyme bei Mutationsdefekten in Keimbahnzellen ein erhöhtes Krebsrisiko (hereditäre Krebssyndrome ). In ähnlicher Weise wurde häufig festgestellt, dass mindestens 12 DNA-Reparaturgene bei einer oder mehreren Krebsarten epigenetisch reprimiert sind. (Siehe auch Epigenetisch reduzierte DNA-Reparatur und Krebs .) Normalerweise führt eine mangelhafte Expression eines DNA-Reparaturenzyms zu vermehrten unreparierten DNA-Schäden, die durch Replikationsfehler ( Transläsionssynthese ) zu Mutationen und Krebs führen. Die FEN1-vermittelte MMEJ-Reparatur ist jedoch sehr ungenau, so dass in diesem Fall eher eine Überexpression als eine Unterexpression zu Krebs führt.

Verweise

Weiterlesen

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