HRAS - HRAS
GTPase HRas aus dem "Harvey Rat Sarcoma Virus", auch bekannt als transformierendes Protein p21, ist ein Enzym , das beim Menschen durch das HRAS- Gen kodiert wird . Das HRAS-Gen befindet sich auf dem kurzen (p) Arm von Chromosom 11 an Position 15,5, vom Basenpaar 522.241 bis zum Basenpaar 525.549. HRas ist ein kleines G-Protein in der Ras-Unterfamilie der Ras-Superfamilie der kleinen GTPasen . Sobald es an Guanosintriphosphat gebunden ist, aktiviert H-Ras eine Raf-Kinase wie c-Raf , den nächsten Schritt im MAPK/ERK-Weg .
Funktion
GTPase HRas ist an der Regulierung der Zellteilung als Reaktion auf die Wachstumsfaktorstimulation beteiligt . Wachstumsfaktoren wirken, indem sie Zelloberflächenrezeptoren binden , die die Plasmamembran der Zelle durchspannen. Einmal aktiviert, stimulieren Rezeptoren Signaltransduktionsereignisse im Zytoplasma , ein Prozess, bei dem Proteine und sekundäre Botenstoffe Signale von außerhalb der Zelle an den Zellkern weiterleiten und die Zelle anweisen, zu wachsen oder sich zu teilen. Das HRAS-Protein ist eine GTPase und ist ein früher Spieler in vielen Signaltransduktionswegen und wird aufgrund des Vorhandenseins einer Isoprenylgruppe an seinem C-Terminus normalerweise mit Zellmembranen in Verbindung gebracht . HRAS fungiert als molekularer Ein/Aus-Schalter, sobald es eingeschaltet ist, rekrutiert und aktiviert es Proteine, die für die Ausbreitung des Rezeptorsignals notwendig sind, wie c-Raf und PI 3-Kinase . HRAS bindet im aktiven Zustand an GTP und besitzt eine intrinsische enzymatische Aktivität, die das terminale Phosphat dieses Nukleotids spaltet und in GDP umwandelt . Bei der Konvertierung von GTP in GDP wird HRAS deaktiviert. Die Umwandlungsrate ist normalerweise langsam, kann aber durch ein akzessorisches Protein der Klasse der GTPase-aktivierenden Proteine (GAP), beispielsweise RasGAP , dramatisch beschleunigt werden . HRAS wiederum kann an Proteine der Klasse Guanine Nucleotide Exchange Factor (GEF) binden, beispielsweise SOS1 , was die Freisetzung von gebundenem Nucleotid erzwingt. Anschließend bindet das im Zytosol vorhandene GTP und HRAS-GTP dissoziiert vom GEF, was zu einer HRAS-Aktivierung führt. HRAS gehört zur Ras- Familie, zu der auch zwei weitere Proto-Onkogene gehören: KRAS und NRAS . Diese Proteine werden alle auf die gleiche Weise reguliert und scheinen sich in ihren Wirkorten innerhalb der Zelle stark zu unterscheiden.
Klinische Bedeutung
Costello-Syndrom
Bei Patienten mit Costello-Syndrom wurden mindestens fünf vererbte Mutationen im HRAS-Gen identifiziert . Jede dieser Mutationen verändert eine Aminosäure in einer kritischen Region des HRAS-Proteins. Die häufigste Mutation ersetzt die Aminosäure Glycin durch die Aminosäure Serin an Position 12 (geschrieben als Gly12Ser oder G12S). Die für das Costello-Syndrom verantwortlichen Mutationen führen zur Produktion eines dauerhaft aktiven HRAS-Proteins. Anstatt das Zellwachstum als Reaktion auf bestimmte Signale von außerhalb der Zelle auszulösen, steuert das überaktive Protein die Zellen dazu an, ständig zu wachsen und sich zu teilen. Diese unkontrollierte Zellteilung kann zur Bildung von gutartigen und krebsartigen Tumoren führen. Forscher sind sich nicht sicher, wie Mutationen im HRAS-Gen die anderen Merkmale des Costello-Syndroms (wie geistige Behinderung, charakteristische Gesichtszüge und Herzprobleme) verursachen, aber viele der Anzeichen und Symptome resultieren wahrscheinlich aus Zellüberwucherung und abnormalen Zellen
Blasenkrebs
HRAS hat sich als Proto-Onkogen erwiesen . Wenn sie mutiert sind, können Proto-Onkogene dazu führen, dass normale Zellen krebsartig werden . Einige Genmutationen werden zu Lebzeiten eines Menschen erworben und sind nur in bestimmten Zellen vorhanden. Diese Veränderungen werden als somatische Mutationen bezeichnet und werden nicht vererbt. Somatische Mutationen im HRAS-Gen in Blasenzellen wurden mit Blasenkrebs in Verbindung gebracht . Bei einem signifikanten Prozentsatz von Blasentumoren wurde eine spezifische Mutation identifiziert; diese Mutation ersetzt einen Proteinbaustein (Aminosäure) durch eine andere Aminosäure im HRAS-Protein. Insbesondere ersetzt die Mutation die Aminosäure Glycin durch die Aminosäure Valin an Position 12 (geschrieben als Gly12Val, G12V oder H-RasV 12 ). Das veränderte HRAS-Protein wird in der Zelle permanent aktiviert. Dieses überaktive Protein veranlasst die Zelle, ohne äußere Signale zu wachsen und sich zu teilen, was zu einer unkontrollierten Zellteilung und zur Bildung eines Tumors führt. Mutationen im HRAS-Gen wurden auch mit dem Fortschreiten von Blasenkrebs und einem erhöhten Risiko für ein Wiederauftreten des Tumors nach der Behandlung in Verbindung gebracht.
Andere Krebsarten
Somatische Mutationen im HRAS-Gen sind wahrscheinlich an der Entstehung mehrerer anderer Krebsarten beteiligt. Diese Mutationen führen zu einem HRAS-Protein, das immer aktiv ist und Zellen dazu bringen kann, unkontrolliert zu wachsen und sich zu teilen. Neuere Studien legen nahe, dass HRAS-Mutationen bei Schilddrüsen-, Speicheldrüsen-, Epithel-Myoepithel- und Nierenkrebs häufig vorkommen. Die Zunahme der DNA-Kopienzahl eines Segments, das HRAS enthält, ist in einem genomweiten Muster enthalten, das mit dem Ergebnis eines Astrozytompatienten korreliert wurde. Das HRAS-Protein kann auch in anderen Arten von Krebszellen in höheren Konzentrationen (überexprimiert) produziert werden.
Verweise
Weiterlesen
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Externe Links
- GeneReviews/NCBI/NIH/UW-Eintrag zum Costello-Syndrom
- HRAS+protein,+human an der US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)