Hyperphosphorylierung - Hyperphosphorylation

Hyperphosphorylierung tritt auf, wenn eine Biochemikalie mit mehreren Phosphorylierungsstellen vollständig gesättigt ist. Die Hyperphosphorylierung ist einer der Signalmechanismen, mit denen die Zelle die Mitose reguliert . Wenn diese Mechanismen versagen, sind Entwicklungsprobleme oder Krebs ein wahrscheinliches Ergebnis. Der Mechanismus scheint bei allen Eukaryotenarten weitgehend erhalten zu sein .

Die Dynamik der Mitose ähnelt einer Zustandsmaschine. In einer gesunden Zelle ermöglichen Kontrollpunkte zwischen den Phasen, dass eine neue Phase erst beginnt, wenn die vorherige Phase abgeschlossen und erfolgreich ist. An diesen Kontrollpunkten blockieren oder erlauben Gatekeeper-Moleküle Ereignisse, abhängig von ihrem Phosphorylierungsgrad. Kinasen sind für die Zugabe von Phosphatgruppen und Phosphatasen für deren Entfernung verantwortlich. Cycline sind Moleküle, die das Timing von Zellzyklusereignissen steuern. Cyclinabhängige Kinasen paaren sich mit Cyclinen, um funktionsfähig zu werden. Cycline werden benannt, weil sie an vorbestimmten Punkten innerhalb des Zellzyklus erzeugt oder zerstört werden. Kinase- Inhibitoren fügen eine weitere Modulationsstufe hinzu. Kinase-Inhibitoren werden in Klassen eingeteilt und mit nicht sehr beschreibenden Akronymen versehen. Dazu gehören INKS für Kinase-Inhibitoren, KIPS für Kinase-Inhibitoren und CKIPS für Cyclin-abhängige Kinase-Inhibitoren.

Wissenschaftler haben eine Vielzahl von Werkzeugen verwendet, um die Rolle der Hyperphosphorylierung zu entschlüsseln. Dazu gehören die Untersuchung von Knockout-Genen, die Verwendung von Antikörpern zur Blockierung von Rezeptoren auf bestimmten Molekülen, die Verwendung von temperaturempfindlichen Mutanten und Microarrays zur Überwachung der Expression bestimmter Gene. Hefe ist aufgrund des schnellen Zellzyklus eine beliebte Untersuchungsart.

Rb ist eines der am besten untersuchten Checkpoint-Moleküle. Es wird so genannt, weil Defekte in Rb mit Retinoblastom verbunden sind . In seinem nichtphosphorylierten Zustand blockiert es den Übergang von G0 oder Ruhezustand zu S oder Synthese. Dies geschieht auf mindestens drei Arten. Es hemmt die RNA-Synthese, verhindert das Abwickeln von Chromosomen und bindet E2F, einen Faktor, der für die DNA-Synthese benötigt wird. Wenn es hyperphosphoryliert ist, wird Rb inaktiv, setzt gebundenes E2F frei und lässt Phase S ablaufen.

Wee ist ein Protein , das am G2-Metaphasen-Checkpoint arbeitet. Wee wird aktiv, wenn Fehler in der DNA-Synthesephase auftreten. Es blockiert den Eintritt in die Metaphase, bis das Problem behoben ist. Wie Rb wird Wee bei Hyperphosphorylierung inaktiv.

Im Gegensatz dazu ist Mad1 aktiv, wenn es hyperphosphoryliert ist. In seinem aktiven Zustand ist es Teil des Prüfpunkts, der den Übergang zur Anaphase blockiert. Cdc2 , Teil des Metaphaseneintrittskontrollpunkts, ist abhängig vom Phosphorylierungsmuster aktiv.