Aktivin und Inhibin - Activin and inhibin

Inhibin, Beta-A
Das Activin-Dimer aus 2ARV.pdb
Identifikatoren
Symbol	INHBA
Alt. Symbole	Aktivin A
NCBI-Gen	3624
HGNC	6066
OMIM	147290
RefSeq	NM_002192
UniProt	P08476
Andere Daten
Ort	Chr. 7 p15-p13
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Activin und Inhibin sind zwei eng verwandte Protein - Komplexe , die fast direkt gegenüber biologische Wirkungen haben. Activin wurde 1986 identifiziert und verbessert die FSH- Biosynthese und -Sekretion und beteiligt sich an der Regulierung des Menstruationszyklus . Es wurde gefunden, dass Activin viele andere Funktionen ausübt, einschließlich Rollen bei der Zellproliferation, Differenzierung , Apoptose , Metabolismus , Homöostase , Immunantwort , Wundreparatur und endokriner Funktion. Umgekehrt reguliert Inhibin die FSH-Synthese herunter und hemmt die FSH-Sekretion. Die Existenz von Inhibin wurde bereits 1916 vermutet; seine Existenz wurde jedoch erst Mitte der 1970er Jahre durch Neena Schwartz und Cornelia Channing nachgewiesen , woraufhin beide Proteine ​​zehn Jahre später molekular charakterisiert wurden.

Activin ist ein Dimer, das aus zwei identischen oder sehr ähnlichen Beta-Untereinheiten besteht. Inhibin ist auch ein Dimer, wobei die erste Komponente eine Beta-Untereinheit ist, die der Beta-Untereinheit in Aktivin ähnlich oder identisch ist. Im Gegensatz zu Activin ist die zweite Komponente des Inhibindimers jedoch eine entfernter verwandte alpha-Untereinheit. Activin, Inhibin und eine Reihe anderer strukturell verwandter Proteine ​​wie das Anti-Müller-Hormon , das knochenmorphogenetische Protein und der Wachstumsdifferenzierungsfaktor gehören zur TGF-β- Protein- Superfamilie .

Struktur

Die Activin- und Inhibin- Proteinkomplexe haben beide eine dimere Struktur, und in jedem Komplex sind die beiden Monomere durch eine einzelne Disulfidbindung miteinander verbunden . Außerdem stammen beide Komplexe von derselben Familie verwandter Gene und Proteine, unterscheiden sich jedoch in ihrer Untereinheitszusammensetzung. Nachfolgend finden Sie eine Liste der gebräuchlichsten Inhibin- und Aktivinkomplexe und ihrer Untereinheiten-Zusammensetzung:

Klasse Aktivität Komplex Dimer-Untereinheiten 1 2 Inhibin hemmt die FSH-Sekretion Inhibin A α β A Inhibin B α β B Aktivin stimuliert die FSH-Sekretion Aktivin A β A β A Aktivin AB β A β B Aktivin B β B β B

Schematische Darstellung der 1D-Strukturen von Inhibin und Aktivin. Die schwarze Linie zwischen den Monomeren repräsentiert eine Disulfidbrücke.

Die Alpha- und Beta - Untereinheiten teilen ungefähr 25% Sequenzähnlichkeit , während die Ähnlichkeit zwischen Beta - Untereinheiten etwa 65% beträgt.

Bei Säugern wurden vier Beta-Untereinheiten beschrieben, die als Activin β _A , Activin β _B , Activin β _C und Activin β _{E bezeichnet werden} . Activin β _A und β _B sind mit den beiden Beta-Untereinheiten von Inhibin identisch. Eine fünfte Untereinheit, Activin β _D , wurde in Xenopus laevis beschrieben . Zwei Activin β _A - Untereinheiten führen zu Activin A, einem β _A , und einer β _B - Untereinheit führt zu Activin AB, und so weiter. Es wurden verschiedene, jedoch nicht alle theoretisch möglichen Heterodimere beschrieben. Die Untereinheiten sind durch eine einzelne kovalente Disulfidbindung verbunden.

Die β _C- Untereinheit ist in der Lage, Aktivin-Heterodimere mit β _A- oder β _B- Untereinheiten zu bilden, kann jedoch nicht mit Inhibin α dimerisieren.

Funktion

Aktivin

Aktivin wird in den Gonaden , der Hypophyse , der Plazenta und anderen Organen produziert:

• Im Eierstockfollikel erhöht Activin die FSH-Bindung und die FSH-induzierte Aromatisierung . Es ist an der Androgensynthese beteiligt und verstärkt die LH - Wirkung im Eierstock und im Hoden . Beim Mann fördert Activin die Spermatogenese .
• Activin ist stark in verwundeten ausgedrückt Haut , und die Überexpression von Activin in Epidermis von transgenen Mäusen verbessert die Wundheilung und fördert Narbenbildung. Seine Wirkung bei der Wundheilung und der Hautmorphogenese erfolgt durch die dosisabhängige Stimulation von Keratinozyten und Stromazellen .
• Aktivin reguliert auch die Morphogenese verzweigter Organe wie Prostata , Lunge und insbesondere der Niere . Activin A erhöhte das Expressionsniveau von Typ-I-Kollagen, was darauf hindeutet, dass Activin A als potenter Aktivator von Fibroblasten wirkt .
• Ein Mangel an Aktivin während der Entwicklung führt zu neuralen Entwicklungsdefekten.
• Hochregulation von Activin A treibt pluripotenten Stammzellen in ein mesoendodermal Schicksal und stellt somit ein nützliches Werkzeug für die Stammzelldifferenzierung und organoiden Bildung.

Inhibin

Sowohl bei Frauen als auch bei Männern hemmt Inhibin die FSH- Produktion. Inhibin hemmt nicht die Sekretion von GnRH aus dem Hypothalamus. Der Gesamtmechanismus unterscheidet sich jedoch zwischen den Geschlechtern:

Bei Frauen

Inhibin wird in den Gonaden , der Hypophyse , der Plazenta , dem Gelbkörper und anderen Organen produziert.

FSH stimuliert die Sekretion von Inhibin aus den Granulosazellen der Eierstockfollikel in den Eierstöcken . Inhibin wiederum unterdrückt FSH.

• Inhibin B erreicht einen Höhepunkt in der frühen bis mittleren Follikelphase und einen zweiten Höhepunkt beim Eisprung .
• Inhibin A erreicht seinen Höhepunkt in der mittleren Lutealphase .

Die Inhibin-Sekretion wird durch GnRH verringert und durch den insulinähnlichen Wachstumsfaktor -1 (IGF-1) verstärkt.

Bei Männern

Es wird von den Sertoli-Zellen sezerniert , die sich in den Samenkanälchen im Hoden befinden . Androgene stimulieren die Inhibinproduktion; dieses Protein kann auch dazu beitragen, die Spermatogenese lokal zu regulieren .

Wirkmechanismus

Aktivin

Wie bei anderen Mitgliedern der Superfamilie interagieren Activine mit zwei Arten von Zelloberflächen- Transmembranrezeptoren ( Typ I und II), die in ihren zytoplasmatischen Domänen intrinsische Serin/Threonin-Kinase- Aktivitäten aufweisen:

• Aktivin-Typ-1-Rezeptoren : ACVR1 , ACVR1B , ACVR1C
• Aktivin-Typ-2-Rezeptoren : ACVR2A , ACVR2B

Activin bindet an den Typ-II-Rezeptor und initiiert eine Kaskadenreaktion, die zur Rekrutierung, Phosphorylierung und Aktivierung des Typ-I-Aktivin-Rezeptors führt. Dieses interagiert dann mit und phosphoryliert dann SMAD2 und SMAD3 , zwei der zytoplasmatischen SMAD- Proteine.

Smad3 transloziert dann in den Zellkern und interagiert mit SMAD4 durch Multimerisierung, was zu ihrer Modulation als Transkriptionsfaktorkomplexe führt , die für die Expression einer Vielzahl von Genen verantwortlich sind.

Inhibin

Im Gegensatz zu Activin ist viel weniger über den Wirkungsmechanismus von Inhibin bekannt, kann jedoch eine Konkurrenz mit Activin um die Bindung an Aktivinrezeptoren und/oder die Bindung an Inhibin-spezifische Rezeptoren beinhalten.

Klinische Bedeutung

Aktivin

Activin A ist im Fettgewebe von übergewichtigen Personen im Vergleich zu schlanken Personen reichlich vorhanden . Activin A fördert die Proliferation von Adipozyten- Vorläuferzellen , während es deren Differenzierung zu Adipozyten hemmt . Activin A erhöht auch entzündliche Zytokine in Makrophagen .

Eine Mutation im Gen für den Aktivinrezeptor ACVR1 führt zur Fibrodysplasie ossificans progressiva , einer tödlichen Krankheit, bei der Muskel- und Weichgewebe nach und nach durch Knochengewebe ersetzt werden. Dieser Zustand ist durch die Bildung eines zusätzlichen Skeletts gekennzeichnet, das zur Immobilisierung und schließlich zum Tod durch Ersticken führt. Die Mutation in ACVR1 bewirkt, dass Activin A, das normalerweise als Antagonist des Rezeptors wirkt und die Osteogenese (Knochenwachstum) blockiert , sich als Agonist des Rezeptors verhält und ein hyperaktives Knochenwachstum induziert. Am 2. September 2015 gab Regeneron Pharmaceuticals bekannt, dass sie einen Antikörper gegen Activin A entwickelt haben , der die Krankheit in einem Tiermodell der Erkrankung wirksam heilt .

Mutationen im ACVR1-Gen wurden auch mit Krebs in Verbindung gebracht, insbesondere mit dem diffusen intrinsischen pontinen Gliom (DIPG).

Erhöhte Activin-B-Spiegel bei normalen Activin-A-Spiegeln stellten einen möglichen Biomarker für myalgische Enzephalomyelitis/chronisches Müdigkeitssyndrom dar .

Activin A wird bei vielen Krebsarten überexprimiert . Es wurde gezeigt, dass es die Tumorentstehung fördert, indem es die adaptive Anti-Tumor-Immunantwort bei Melanomen hemmt .

Inhibin

Die Quantifizierung von Inhibin A ist Teil des pränatalen Quad-Screenings , das während der Schwangerschaft im Gestationsalter von 16–18 Wochen verabreicht werden kann. Ein erhöhtes Inhibin A (zusammen mit einem erhöhten Beta-hCG , einem verringerten AFP und einem verringerten Östriol ) weist auf das Vorhandensein eines Fötus mit Down-Syndrom hin . Als Screening-Test müssen abnorme Quad-Screen-Testergebnisse mit definitiveren Tests nachverfolgt werden.

Es wurde auch als Marker für Eierstockkrebs verwendet .

Inhibin B kann als Marker für die Spermatogenesefunktion und männliche Unfruchtbarkeit verwendet werden . Der mittlere Serum-Inhibin-B-Spiegel ist bei fruchtbaren Männern signifikant höher (ca. 140 pg/ml) als bei unfruchtbaren Männern (ca. 80 pg/ml). Bei Männern mit Azoospermie erhöht ein positiver Test auf Inhibin B leicht die Chancen auf eine erfolgreiche Schwangerschaft durch testikuläre Spermienextraktion (TESE), obwohl die Assoziation mit einer Sensitivität von 0,65 (95 % Konfidenzintervall [KI]: 0,56 .) nicht sehr substantiell ist –0,74) und einer Spezifität von 0,83 (KI: 0,64–0,93) zur Vorhersage des Vorhandenseins von Spermien in den Hoden bei nichtobstruktiver Azoospermie.

Verweise

Externe Links

• Activin an der US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
• Inhibin an der US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
• Grusch M, Kreidl E (1. August 2008). „Activin und Follistatin in Leberbiologie und hepatozellulärem Karzinom“ . Wissenschaftsthemen . Sonst. Archiviert vom Original am 9. Dezember 2008 . Abgerufen am 24. Dezember 2008 .