MSH2 - MSH2
Das DNA-Mismatch-Reparaturprotein Msh2, auch bekannt als MutS-Homolog 2 oder MSH2, ist ein Protein , das beim Menschen vom MSH2- Gen kodiert wird , das sich auf Chromosom 2 befindet . MSH2 ist ein Tumorsuppressorgen und insbesondere ein Caretaker-Gen , das für ein DNA-Mismatch- Repair- (MMR-)Protein, MSH2, kodiert, das mit MSH6 ein Heterodimer bildet , um den humanen MutSα-Mismatch-Reparaturkomplex herzustellen. Es dimerisiert auch mit MSH3 , um den MutSβ-DNA-Reparaturkomplex zu bilden. MSH2 ist an vielen verschiedenen Formen der DNA-Reparatur beteiligt , einschließlich der transkriptionsgekoppelten Reparatur , der homologen Rekombination und der Basenexzisionsreparatur .
Mutationen im MSH2-Gen sind mit Mikrosatelliteninstabilität und einigen Krebsarten verbunden, insbesondere mit hereditärem nichtpolypösem kolorektalen Karzinom (HNPCC).
Klinische Bedeutung
Erbliche nonpolyposis Kolorektalkrebs (HNPCC), manchmal als Syndrom Lynch, wird in einer vererbten autosomal dominante Mode, wo Vererbung nur eine Kopie eines mutierten Mismatch - Reparatur - Gen eine Krankheit hervorrufen genug ist , Phänotyp . Mutationen im MSH2-Gen machen 40 % der genetischen Veränderungen im Zusammenhang mit dieser Krankheit aus und sind neben MLH1-Mutationen die Hauptursache. Mutationen, die mit HNPCC assoziiert sind, sind in allen Domänen von MSH2 weit verbreitet, und hypothetische Funktionen dieser Mutationen basierend auf der Kristallstruktur des MutSα umfassen Protein-Protein-Wechselwirkungen , Stabilität , allosterische Regulation , MSH2-MSH6-Schnittstelle und DNA-Bindung . Mutationen in MSH2 und anderen Fehlpaarungsreparaturgenen führen dazu, dass DNA-Schäden nicht repariert werden, was zu einer Zunahme der Mutationshäufigkeit führt. Diese Mutationen bauen sich im Laufe des Lebens einer Person auf, die sonst nicht aufgetreten wären, wenn die DNA ordnungsgemäß repariert worden wäre.
Instabilität von Mikrosatelliten
Die Lebensfähigkeit von MMR-Genen, einschließlich MSH2, kann über Mikrosatelliten- Instabilität verfolgt werden , einen Biomarker-Test, der kurze Sequenzwiederholungen analysiert, die für Zellen ohne ein funktionierendes Mismatch-Reparatursystem sehr schwer zu replizieren sind. Da diese Sequenzen in der Population variieren, spielt die tatsächliche Anzahl der Kopien kurzer Sequenzwiederholungen keine Rolle, nur dass die Anzahl der Patienten von Gewebe zu Gewebe und im Laufe der Zeit konsistent ist. Dieses Phänomen tritt auf, weil diese Sequenzen anfällig für Fehler durch den DNA-Replikationskomplex sind, die dann durch die Fehlpaarungsreparaturgene repariert werden müssen. Wenn diese nicht funktionieren, treten im Laufe der Zeit entweder Duplizierungen oder Deletionen dieser Sequenzen auf, was zu einer unterschiedlichen Anzahl von Wiederholungen bei demselben Patienten führt.
71 % der HNPCC-Patienten weisen eine Mikrosatelliten-Instabilität auf. Nachweismethoden für Mikrosatelliteninstabilität umfassen Polymerasekettenreaktion (PCR) und immunhistochemische (IHC) Methoden, Polymerasekettenprüfung der DNA und immunhistochemische Überwachung der Mismatch-Reparaturproteinspiegel. "Derzeit gibt es Beweise dafür, dass universelle Tests auf MSI, beginnend mit IHC- oder PCR-basierten MSI-Tests, kostengünstig, sensitiv, spezifisch und allgemein akzeptiert sind."
Rolle bei der Reparatur von Fehlanpassungen
In Eukaryoten von der Hefe bis zum Menschen dimerisiert MSH2 mit MSH6, um den MutSα-Komplex zu bilden, der an der Reparatur von Basenfehlpaarungen und kurzen Insertions-/Deletionsschleifen beteiligt ist. Die MSH2-Heterodimerisierung stabilisiert MSH6, das aufgrund seiner N-terminalen ungeordneten Domäne nicht stabil ist. Umgekehrt besitzt MSH2 keine Kernlokalisationssequenz ( NLS ), daher wird angenommen, dass MSH2 und MSH6 im Zytoplasma dimerisieren und dann gemeinsam in den Kern importiert werden . Im MutSα-Dimer interagiert MSH6 mit der DNA zur Erkennung von Fehlpaarungen, während MSH2 die Stabilität bietet, die MSH6 benötigt. MSH2 kann in den Kern importiert werden, ohne zu MSH6 zu dimerisieren, in diesem Fall wird MSH2 wahrscheinlich zu MSH3 dimerisiert, um MutSβ zu bilden. MSH2 hat zwei interagierende Domänen mit MSH6 im MutSα-Heterodimer, eine DNA-wechselwirkende Domäne und eine ATPase-Domäne.
Das MutSα-Dimer scannt doppelsträngige DNA im Zellkern und sucht nach fehlgepaarten Basen. Wenn der Komplex einen findet, repariert er die Mutation auf ATP- abhängige Weise. Die MSH2-Domäne von MutSα bevorzugt ADP gegenüber ATP, wobei die MSH6-Domäne das Gegenteil bevorzugt. Studien haben gezeigt, dass MutSα nur DNA mit der MSH2-Domäne scannt, die ADP enthält, während die MSH6-Domäne entweder ADP oder ATP enthalten kann. MutSα assoziiert dann mit MLH1, um die beschädigte DNA zu reparieren.
MutSβ wird gebildet, wenn MSH2 mit MSH3 anstelle von MSH6 komplexiert. Dieses Dimer repariert längere Insertions-/Deletionsschleifen als MutSα. Aufgrund der Art der Mutationen, die dieser Komplex repariert, ist dies wahrscheinlich der Zustand von MSH2, der den Phänotyp der Mikrosatelliten-Instabilität verursacht. Große DNA-Insertionen und -Deletionen verbiegen die DNA-Doppelhelix intrinsisch. Das MSH2/MSH3-Dimer kann diese Topologie erkennen und eine Reparatur einleiten. Auch der Mechanismus, mit dem es Mutationen erkennt, ist anders, da es die beiden DNA-Stränge trennt, was MutSα nicht tut.
Interaktionen
Es wurde gezeigt, dass MSH2 interagiert mit:
Epigenetischer MSH2-Mangel bei Krebs
DNA-Schäden scheinen die primäre Ursache von Krebs zu sein, und Mängel in der Expression von DNA-Reparaturgenen scheinen vielen Krebsformen zugrunde zu liegen. Wenn die DNA-Reparatur mangelhaft ist, neigen DNA-Schäden dazu, sich zu akkumulieren. Ein solcher übermäßiger DNA-Schaden kann Mutationen aufgrund von fehleranfälliger Transläsionssynthese und fehleranfälliger Reparatur (siehe zB Mikrohomologie-vermittelte Endverbindung ) erhöhen . Erhöhte DNA-Schäden können auch epigenetische Veränderungen aufgrund von Fehlern während der DNA-Reparatur verstärken. Solche Mutationen und epigenetischen Veränderungen können zu Krebs führen .
Verminderungen der Expression von DNA-Reparaturgenen (normalerweise verursacht durch epigenetische Veränderungen) sind bei Krebserkrankungen sehr häufig und treten normalerweise viel häufiger auf als Mutationsdefekte in DNA-Reparaturgenen bei Krebserkrankungen. (Siehe Häufigkeiten von Epimutationen in DNA-Reparaturgenen .) In einer Studie zu MSH2 bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) wurden keine Mutationen gefunden, während 29% der NSCLC eine epigenetische Reduktion der MSH2- Expression aufwiesen . Bei akuter lymphoblastoider Leukämie (ALL) wurden keine MSH2-Mutationen gefunden, während 43 % der ALL-Patienten eine MSH2-Promotor-Methylierung und 86 % der rezidivierten ALL-Patienten eine MSH2-Promotor-Methylierung aufwiesen. Es gab jedoch Mutationen in vier anderen Genen bei ALL-Patienten, die das MSH2-Protein destabilisierten, und diese waren bei 11% der Kinder mit ALL und 16% der Erwachsenen mit diesem Krebs defekt.
Die Methylierung der Promotorregion des MSH2- Gens korreliert mit der fehlenden Expression des MSH2-Proteins bei Speiseröhrenkrebs, bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs und bei Darmkrebs . Diese Korrelationen legen nahe, dass die Methylierung der Promotorregion des MSH2- Gens die Expression des MSH2-Proteins reduziert. Eine solche Promotor-Methylierung würde die DNA-Reparatur in den vier Signalwegen, an denen MSH2 beteiligt ist, reduzieren: DNA-Mismatch-Reparatur , transkriptionsgekoppelte homologe Rekombination und Basenexzisionsreparatur . Solche Reparaturverringerungen führen wahrscheinlich dazu, dass sich überschüssiger DNA-Schaden anhäuft und zur Karzinogenese beiträgt .
Die Häufigkeiten der MSH2- Promotor-Methylierung bei mehreren verschiedenen Krebsarten sind in der Tabelle angegeben.
| Krebs | Häufigkeit der Methylierung des MSH2- Promotors | Art.-Nr. |
|---|---|---|
| Akute lymphatische Leukämie | 43% | |
| Rezidivierte akute lymphatische Leukämie | 86% | |
| Nierenzellkarzinom | 51–55% | |
| Plattenepithelkarzinom der Speiseröhre | 29–48 % | |
| Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich | 27–36 % | |
| Nicht-kleinzelligem Lungenkrebs | 29–34 % | |
| Leberzellkarzinom | 10–29 % | |
| Darmkrebs | 3–24 % | |
| Weichteilsarkom | 8% |
Siehe auch
Verweise
Weiterlesen
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Externe Links
- MutS+Homolog+2+Protein an der US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)