S.21 - p21
p21 Cip1 (alternativ p21 Waf1 ), auch bekannt als Cyclin-abhängiger Kinase-Inhibitor 1 oder CDK-interacting protein 1 , ist ein Cyclin-abhängiger Kinase-Inhibitor (CKI), der alle Cyclin/CDK-Komplexe hemmen kann, jedoch hauptsächlich mit Hemmung von CDK2 . p21 stellt ein Hauptziel der p53- Aktivität dar und ist daher mit der Verbindung von DNA-Schäden mit Zellzyklusarrest verbunden. Dieses Protein wird vom CDKN1A- Gen kodiert, das sich beim Menschen auf Chromosom 6 (6p21.2) befindet.
Funktion
CDK-Hemmung
p21 ist ein potenter Cyclin-abhängiger Kinase-Inhibitor (CKI). Die p21 (CIP1 / WAF1) Protein bindet an und hemmt die Aktivität von Cyclin - CDK2 , - CDK1 und - CDK4 / 6 - Komplexe und fungiert somit als Regulator der Zellzyklus - Progression bei G 1 und S - Phase . Die Bindung von p21 an CDK-Komplexe erfolgt durch die N-terminale Domäne von p21, die homolog zu den anderen CIP/KIP-CDK-Inhibitoren p27 und p57 ist . Insbesondere enthält es ein Cy1-Motiv in der N-terminalen Hälfte und ein schwächeres Cy2-Motiv in der C-terminalen Domäne, die es ihm ermöglichen, CDK in einer Region zu binden, die seine Fähigkeit zur Komplexbildung mit Cyclinen blockiert und somit die CDK-Aktivierung verhindert.
Experimente, die die CDK2-Aktivität innerhalb einzelner Zellen untersuchen, haben auch gezeigt, dass p21 für eine Verzweigung der CDK2-Aktivität nach der Mitose verantwortlich ist, Zellen mit hohem p21 treten in einen G 0 /Ruhezustand ein , während diejenigen mit niedrigem p21 weiter proliferieren. Folgearbeiten ergaben Hinweise darauf, dass diese Bistabilität durch eine doppelte negative Rückkopplung zwischen p21 und CDK2 untermauert wird, wobei CDK2 die p21-Aktivität über die Ubiquitin-Ligase- Aktivität hemmt .
PCNA-Hemmung
p21 interagiert mit proliferierendem Zellkernantigen ( PCNA ), einem akzessorischen Faktor der DNA-Polymerase, und spielt eine regulatorische Rolle bei der S-Phasen-DNA-Replikation und der Reparatur von DNA-Schäden. Insbesondere weist p21 eine hohe Affinität für die PIP-Box - Bindungsregion auf PCNA, die p21 in dieser Region der Bindung wird vorgeschlagen , die Bindung von Prozessivität Faktoren notwendig für PCNA abhängige S-Phasen - DNA - Synthese zu blockieren, aber nicht PCNA abhängige Nukleotidexzisionsreparatur ( NER). Als solches wirkt p21 als wirksamer Inhibitor der DNA-S-Phasen-DNA-Synthese, ermöglicht jedoch NER, was zu dem Vorschlag führt, dass p21 abhängig vom Kontext der DNA-Synthese bevorzugt Polymerase-Prozessivitätsfaktoren selektiert.
Apoptose-Hemmung
Es wurde berichtet, dass dieses Protein spezifisch durch CASP3- ähnliche Caspasen gespalten wird , was somit zu einer dramatischen Aktivierung von CDK2 führt und bei der Ausführung der Apoptose nach Caspase- Aktivierung instrumentell sein kann . p21 kann jedoch die Apoptose hemmen und induziert selbst keinen Zelltod. Die Fähigkeit von p21, die Apoptose als Reaktion auf Replikationsgabel-Stress zu hemmen, wurde ebenfalls berichtet.
Verordnung
p53-abhängige Reaktion
Studien zum p53-abhängigen Zellzyklusarrest als Reaktion auf DNA-Schäden identifizierten p21 als den primären Mediator des Downstream-Zellzyklusarrests. Bemerkenswerterweise haben El-Deiry et al. identifizierten ein Protein p21 (WAF1), das in Zellen vorhanden war, die Wildtyp-p53 exprimierten, aber nicht in solchen mit mutiertem p53, außerdem führte die konstitutive Expression von p21 in einer Reihe von Zelltypen zu einem Zellzyklusarrest. Dulcic et al. fanden auch, dass die γ-Bestrahlung von Fibroblasten einen p53- und p21-abhängigen Zellzyklusarrest induzierte, hier wurde p21 gebunden an inaktive Cyclin E / CDK2- Komplexe gefunden. In Mausmodellen wurde auch gezeigt, dass Mäuse, denen p21 fehlte, zwar gesund waren, sich jedoch spontane Tumoren entwickelten und die G1-Checkpoint-Kontrolle in Zellen, die von diesen Mäusen stammten, beeinträchtigt war. Zusammengenommen definierten diese Studien somit p21 als den primären Mediator des p53-abhängigen Zellzyklusarrests als Reaktion auf DNA-Schäden.
Jüngste Arbeiten zur Erforschung der p21-Aktivierung als Reaktion auf DNA-Schäden auf Einzelzellebene haben gezeigt, dass pulsierende p53-Aktivität zu nachfolgenden Pulsen von p21 führt und dass die Stärke der p21-Aktivierung von der Zellzyklusphase abhängig ist. Darüber hinaus haben Studien zu p21-Spiegeln in Populationen von zyklischen Zellen, die keinen DNA-schädigenden Mitteln ausgesetzt waren, gezeigt, dass DNA-Schäden, die in der S-Phase der Mutterzelle auftreten, eine p21-Akkumulation sowohl über die Mutter-G2- als auch über die Tochter-G1-Phase induzieren können, was anschließend einen Zellzyklusarrest induziert ; dies ist verantwortlich für die Bifurkation der CDK2-Aktivität, die bei Spencer et al. .
Degradierung
p21 wird sowohl im Laufe des Zellzyklus als auch als Reaktion auf DNA-Schäden durch Ubiquitin-Ligasen negativ reguliert . Insbesondere wurde über den G1/S-Übergang gezeigt, dass der E3-Ubiquitin-Ligase-Komplex SCF Skp2 den Abbau von p21 induziert. Studien haben auch gezeigt , dass die E3 - Ubiquitin - Ligase - Komplex CRL4 Cdt2 abbaut p21 in einer PCNA abhängigen Weise über S-Phase notwendig p21 abhängigen Wieder Replikation sowie in Reaktion auf UV - Bestrahlung zu verhindern. Jüngste Arbeiten haben nun gezeigt, dass SCF Skp2 in menschlichen Zelllinien p21 gegen Ende der G1-Phase abbaut, wodurch Zellen einen Ruhezustand verlassen können, während CRL4 Cdt2 p21 mit einer viel höheren Geschwindigkeit abbaut als SCF Skp2 über den G1/S-Übergang und anschließend während der gesamten S-Phase niedrige p21-Spiegel aufrechtzuerhalten.
Klinische Bedeutung
Die zytoplasmatische p21-Expression kann signifikant mit Lymphknotenmetastasen, Fernmetastasen, fortgeschrittenem TNM- Stadium (eine Klassifikation des Krebs-Stagings, die für: Tumorgröße, Beschreibung benachbarter Lymphknoten und Fernmetastasen), Invasionstiefe und OS ( Gesamtüberlebensrate) korreliert werden ). Eine Studie zu immunhistochemischen Markern bei malignen Thymusepitheltumoren zeigt, dass die p21-Expression das Überleben negativ beeinflusst und signifikant mit dem Typ B2/B3 der WHO (Weltgesundheitsorganisation) korreliert . In Kombination mit niedrigem p27 und hohem p53 nimmt das DFS (Disease-Free Survival) ab.
p21 vermittelt die Resistenz von hämatopoetischen Zellen gegen eine Infektion mit HIV, indem es mit der HIV-Integrase komplexiert und dadurch die chromosomale Integration des Provirus abbricht . HIV-infizierte Individuen, die die virale Replikation natürlich unterdrücken, haben erhöhte Spiegel von p21 und seiner assoziierten mRNA. Die Expression von p21 beeinflusst mindestens zwei Stadien des HIV-Lebenszyklus in CD4-T-Zellen, wodurch die Produktion neuer Viren erheblich eingeschränkt wird.
Metastasierte Brusttumoren beim Hund zeigen trotz erhöhter Zellproliferation erhöhte p21-Spiegel in den Primärtumoren, aber auch in ihren Metastasen.
Mäuse, denen das p21-Gen fehlt, erhalten die Fähigkeit, verlorene Anhängsel zu regenerieren .
Interaktionen
Es wurde gezeigt, dass P21 interagiert mit:
Verweise
Weiterlesen
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Externe Links
- Cyclin-Dependent+Kinase+Inhibitor+p21 in der US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- Drosophila dacapo - Die interaktive Fliege
- CDKN1A-Genort des menschlichen Gens im UCSC Genome Browser .
- Details zum menschlichen CDKN1A- Gen im UCSC Genome Browser .
- Übersicht aller in der PDB für UniProt verfügbaren Strukturinformationen : P38936 (Human Cyclin-dependent Kinase Inhibitor 1) bei der PDBe-KB .