Gerüstprotein - Scaffold protein

In der Biologie sind Gerüstproteine entscheidende Regulatoren vieler wichtiger Signalwege . Obwohl die Funktion von Gerüsten nicht genau definiert ist, ist bekannt, dass sie mit mehreren Mitgliedern eines Signalweges interagieren und/oder mit ihnen binden und sie zu Komplexen binden . In solchen Signalwegen regulieren sie die Signalübertragung und helfen dabei, Komponenten des Signalwegs (in Komplexen organisiert) in bestimmten Bereichen der Zelle wie der Plasmamembran , dem Zytoplasma , dem Zellkern , dem Golgi , den Endosomen und den Mitochondrien zu lokalisieren .

Geschichte

Das erste entdeckte Signalgerüstprotein war das Protein Ste5 aus der Hefe Saccharomyces cerevisiae . Es wurde gezeigt, dass drei verschiedene Domänen von Ste5 mit den Proteinkinasen Ste11 , Ste7 und Fus3 assoziieren , um einen Multikinasekomplex zu bilden.

Funktion

Gerüstproteine ​​wirken auf mindestens vier Arten: Anbinden von Signalkomponenten, Lokalisieren dieser Komponenten in bestimmten Bereichen der Zelle, Regulieren der Signalübertragung durch die Koordination positiver und negativer Rückkopplungssignale und Isolierung korrekter Signalproteine ​​von konkurrierenden Proteinen.

Tethering-Signalisierungskomponenten

Diese besondere Funktion gilt als die grundlegendste Funktion eines Gerüsts. Gerüste bauen Signalkomponenten einer Kaskade zu Komplexen zusammen. Diese Anordnung kann in der Lage sein, die Signalspezifität zu erhöhen, indem unnötige Interaktionen zwischen Signalproteinen verhindert werden, und die Signaleffizienz durch Erhöhen der Nähe und effektiven Konzentration von Komponenten im Gerüstkomplex erhöhen. Ein häufiges Beispiel dafür, wie Gerüste die Spezifität erhöhen, ist ein Gerüst, das eine Proteinkinase und ihr Substrat bindet und dadurch eine spezifische Kinase-Phosphorylierung gewährleistet. Darüber hinaus erfordern einige Signalproteine ​​mehrere Interaktionen zur Aktivierung und die Gerüstanbindung kann diese Interaktionen in eine Interaktion umwandeln, die zu mehreren Modifikationen führt. Gerüste können auch katalytisch wirken, da die Interaktion mit Signalproteinen zu allosterischen Veränderungen dieser Signalkomponenten führen kann. Solche Veränderungen können die Aktivierung dieser Signalproteine ​​verstärken oder hemmen. Ein Beispiel ist das Ste5-Gerüst im mitogenaktivierten Proteinkinase ( MAPK )-Weg. Es wurde vorgeschlagen, dass Ste5 die Paarungssignalisierung durch die Fus3-MAPK lenkt, indem diese spezielle Kinase katalytisch für die Aktivierung durch ihre MAPKK Ste7 entriegelt wird.

Lokalisierung von Signalkomponenten in der Zelle

Gerüste lokalisieren die Signalreaktion auf einen bestimmten Bereich in der Zelle, ein Prozess, der für die lokale Produktion von Signalzwischenprodukten wichtig sein könnte. Ein besonderes Beispiel für diesen Prozess ist das Gerüst, A-Kinase-Ankerproteine ​​(AKAPs), die zyklische AMP-abhängige Proteinkinase ( PKA ) an verschiedene Stellen in der Zelle lenken . Diese Lokalisierung ist in der Lage, PKA lokal zu regulieren und führt zur lokalen Phosphorylierung durch PKA ihrer Substrate.

Koordination von positivem und negativem Feedback

Viele Hypothesen darüber, wie Gerüste positives und negatives Feedback koordinieren, stammen aus technischen Gerüsten und mathematischer Modellierung. In Drei-Kinase-Signalkaskaden binden Gerüste alle drei Kinasen, erhöhen die Kinase-Spezifität und schränken die Signalverstärkung ein, indem sie die Kinase-Phosphorylierung auf nur ein nachgeschaltetes Ziel beschränken. Diese Fähigkeiten können mit der Stabilität der Interaktion zwischen dem Gerüst und den Kinasen, der basalen Phosphataseaktivität in der Zelle, der Gerüstposition und den Expressionsniveaus der Signalkomponenten zusammenhängen.

Isolierung korrekter Signalproteine ​​gegen Inaktivierung

Signalwege werden oft durch Enzyme inaktiviert, die den Aktivierungszustand umkehren und/oder den Abbau von Signalkomponenten induzieren. Gerüste wurden vorgeschlagen, um aktivierte Signalmoleküle vor Inaktivierung und/oder Abbau zu schützen. Die mathematische Modellierung hat gezeigt, dass Kinasen in einer Kaskade ohne Gerüste eine höhere Wahrscheinlichkeit haben, von Phosphatasen dephosphoryliert zu werden, bevor sie überhaupt in der Lage sind, nachgeschaltete Ziele zu phosphorylieren. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Gerüste Kinasen von Substrat- und ATP-kompetitiven Inhibitoren isolieren.

Zusammenfassung des Gerüstproteins

Gerüstproteine	Weg	Potenzielle Funktionen	Beschreibung
KSR	MAPK	Aufbau und Lokalisierung des RAS-ERK-Pfads	Einer der am besten untersuchten Signalwege in der Biologie ist der RAS-ERK- Weg, bei dem das RAS G-Protein die MAPKKK RAF aktiviert, die die MAPKK MEK1 (MAPK/ERK-Kinase 1) aktiviert, die dann die MAPK ERK aktiviert . Es wurde identifiziert, dass mehrere Gerüstproteine ​​an diesem Weg und anderen ähnlichen MAPK-Wegen beteiligt sind. Ein solches Gerüstprotein ist KSR, welches das wahrscheinlichste Äquivalent des gut untersuchten MAPK-Gerüstproteins Ste5 aus Hefe ist. Es ist ein positiver Regulator des Stoffwechselweges und bindet viele Proteine ​​im Stoffwechselweg, einschließlich aller drei Kinasen in der Kaskade. Es wurde gezeigt, dass KSR während der Zellaktivierung an der Plasmamembran lokalisiert wird, wodurch es eine Rolle beim Zusammenbau der Komponenten des ERK-Wegs und bei der Lokalisierung von aktiviertem ERK an der Plasmamembran spielt.
MEKK1	MAPK	Aufbau und Lokalisierung des Todesrezeptor-Signalosoms	Andere Gerüstproteine ​​umfassen das B-Zell-Lymphom 10 ( BCL-10 ) und die MEK-Kinase 1 ( MEKK1 ), die eine Rolle im JUN-N-terminalen Kinase-( JNK )-Weg spielen.
BCL-10	MAPK	Montage und Spezifität von JNK
AKAP	PKA- Pfade	Koordination der Phosphorylierung durch PKA auf nachgeschaltete Targets	Diese Proteinfamilie ist nur strukturell verwandt in ihrer Fähigkeit, die regulatorische Untereinheit der PKA zu binden, kann aber ansonsten eine sehr unterschiedliche Gruppe von Enzymen und Substraten binden
AHNAK-1	Kalziumsignalisierung	Aufbau und Lokalisation von Calciumkanälen	Die Calcium-Signalübertragung ist für die ordnungsgemäße Funktion der Immunzellen unerlässlich. Jüngste Studien haben gezeigt, dass das Gerüstprotein AHNAK1 durch seine Fähigkeit, Calciumkanäle an der Plasmamembran richtig zu lokalisieren , für eine effiziente Calciumsignalisierung und NFAT- Aktivierung in T-Zellen wichtig ist [14]. In nicht-immunen Zellen wurde auch gezeigt, dass AHNAK1 Calciumkanäle mit Phospholipase Cγ ( PLC-γ ) und PKC bindet . Calciumbindende Proteine ​​löschen oft einen Großteil des eintretenden Calciums, so dass die Verknüpfung dieser Calciumeffektoren besonders wichtig sein kann, wenn Signale durch einen schwachen Calciumeinstrom induziert werden.
HOMER	Kalziumsignalisierung	Hemmung der NFAT-Aktivierung	Ein weiteres Beispiel für ein Gerüstprotein, das die Calciumsignalübertragung moduliert, sind Proteine ​​der HOMER-Familie. Es wurde gezeigt, dass die HOMER-Proteine ​​mit Calcineurin um die Bindung an den N-Terminus von NFAT in aktivierten T-Zellen konkurrieren . Durch diese Konkurrenz sind die HOMER-Proteine ​​in der Lage, die NFAT-Aktivierung zu reduzieren, was auch die Produktion des IL-2- Zytokins reduziert . Im Gegensatz dazu wurde gezeigt, dass HOMER-Proteine ​​auch die Calcium-Signalgebung in Neuronen positiv regulieren, indem sie den Glutamat-Rezeptor mit Triphosphat-Rezeptoren im endoplasmatischen Retikulum verbinden.
Pellino	Angeborene Immunsignalisierung	Aufbau des TLR-Signalosoms	Es gibt Hinweise darauf, dass Pellino-Proteine ​​als Gerüstproteine ​​im wichtigen Signalweg des angeborenen Immunsystems, dem Toll-like-Rezeptor ( TLR )-Weg, fungieren . Viele Funktionen von Pellino sind Spekulation; Pellino-Proteine ​​können jedoch nach der IL-1R-Aktivierung mit IRAK1, TRAF6 und TAK1 assoziieren, was darauf hinweist, dass sie Komponenten des TLR-Wegs in der Nähe seines Rezeptors zusammenbauen und lokalisieren können.
NLRP	Angeborene Immunsignalisierung	Zusammenbau des Inflammasoms	Die NLR-Familie ist eine hochkonservierte und große Familie von Rezeptoren, die an der angeborenen Immunität beteiligt sind. Die NLRP- (NLR-Familie, pyrindomänenhaltige) Familie von Rezeptoren fungiert als Gerüst, indem sie das Inflammasom zusammenbaut, ein Komplex, der zur Sekretion von proinflammatorischen Zytokinen wie IL-18 und IL-1β führt.
DLG1	T-Zell-Rezeptor- Signalisierung	Aufbau und Lokalisierung von TCR-Signalmolekülen, Aktivierung von p38	DLG1 ist in Immunzellen hochkonserviert und wichtig für die T-Zell-Aktivierung in der Peripherie. Es wird an die immunologische Synapse rekrutiert und verknüpft die ζ-Kette des T-Zell-Rezeptors ( TCR ) mit CBL, WASP, p38, LCK, VAV1 und ZAP70. Diese Daten legen nahe, dass DLG1 eine Rolle bei der Verknüpfung der TCR-Signalisierungsmaschinerie mit Zytoskelett-Regulatoren spielt und auch eine Rolle bei der alternativen Aktivierung des p38-Signalwegs vermuten lässt. Es ist jedoch unklar, ob DLG1 die T-Zell-Aktivierung positiv oder negativ reguliert.
Spinophilin	Signalübertragung dendritischer Zellen	Zusammenbau von DC-immunologischen Synapsenproteinen	Spinophilin ist an der Funktion dendritischer Zellen insbesondere an der Bildung immunologischer Synapsen beteiligt. Spinophilin wird nach Kontakt dendritischer Zellen mit einer T-Zelle an die Synapse rekrutiert. Diese Rekrutierung scheint wichtig zu sein, da dendritische Zellen ohne Spinophilin keine T-Zellen in vitro oder in vivo aktivieren können . Wie Spinophilin in diesem Fall die Antigenpräsentation erleichtert, ist noch unbekannt, obwohl es möglich ist, dass Spinophilin die Dauer des Zellkontakts in der Synapse oder das Recycling von kostimulatorischen Molekülen in der Zelle wie MHC-Molekülen reguliert.
Regulatorisches Protein der Pflanzen-Grippe	Koordination der negativen Rückkopplung während der Protochlorophyllid- Biosynthese.	Aufbau und Lokalisierung des Syntheseweges des hochgiftigen Protochlorophyllids , einer Vorstufe des Chlorophylls .	Die Synthese von Protochlorophyllid muss streng reguliert werden, da seine Umwandlung in Chlorophyll Licht erfordert. Das FLU-regulatorische Protein befindet sich in der Thylakoidmembran und enthält nur mehrere Protein-Protein-Interaktionsstellen ohne katalytische Aktivität. Mutanten, denen dieses Protein fehlt, überakkumulieren Protochlorophyllid in der Dunkelheit. Die Interaktionspartner sind unbekannt. Das Protein wurde während der Evolution vereinfacht.

Jagdtin Protein

Das Huntingtin- Protein kolokalisiert mit dem ATM- Reparaturprotein an DNA-Schäden . Huntingtin ist ein Gerüstprotein im ATM-Komplex der oxidativen DNA-Schadensreaktion. Huntington- Patienten mit aberrantem Huntingtin-Protein sind bei der Reparatur von oxidativen DNA-Schäden mangelhaft . Oxidative DNA-Schäden scheinen der Pathogenese der Huntington-Krankheit zugrunde zu liegen . Die Huntington-Krankheit wird wahrscheinlich durch die Dysfunktion des mutierten Huntingtin-Gerüstproteins bei der DNA-Reparatur verursacht, was zu einer erhöhten oxidativen DNA-Schädigung in stoffwechselaktiven Zellen führt.

Andere Verwendung des Begriffs Gerüstprotein

In einigen anderen Fällen in der Biologie (nicht unbedingt über Zellsignalisierung) wird der Begriff "Gerüstprotein" in einem weiteren Sinne verwendet, bei dem ein Protein mehrere Dinge für jeden Zweck zusammenhält.

Bei der Chromosomenfaltung

Das Chromosomengerüst spielt eine wichtige Rolle, um das Chromatin in einem kompakten Chromosom zu halten . Das Chromosomengerüst besteht aus Proteinen, einschließlich Kondensin , Topoisomerase IIα und Kinesin-Familienmitglied 4 (KIF4). Chromosomengerüstbestandteile werden auch als Gerüstprotein bezeichnet.

Bei enzymatischer Reaktion

Große multifunktionale Enzyme, die eine Reihe oder Kette von Reaktionen in einem gemeinsamen Weg ausführen, manchmal als Gerüstproteine ​​bezeichnet. wie Pyruvat-Dehydrogenase.

In der Molekülformbildung

Ein Enzym oder Strukturprotein, das mehrere Moleküle zusammenhält, um sie in der richtigen räumlichen Anordnung zu halten, wie z. B. Eisen-Schwefel-Cluster-Gerüstproteine.

Strukturgerüst

In Zytoskelett und ECM bilden die Moleküle ein mechanisches Gerüst. Wie Kollagen Typ 4

Verweise