TET-Enzyme - TET enzymes

Die TET-Enzyme sind eine Familie von Methylcytosin- Dioxygenasen mit der zehn-elf-Translokation (TET) . Sie sind maßgeblich an der DNA-Demethylierung beteiligt . 5-Methylcytosin (siehe erste Figur) ist eine methylierte Form der DNA - Base Cytosin (C) , die oft Gen reguliert Transkription und verschiedene andere Funktionen in dem Genom hat.

DNA-Methylierung ist die Addition einer Methylgruppe an die DNA, die bei Cytosin stattfindet . Das Bild zeigt eine Cytosin-Einzelringbase und eine Methylgruppe, die an das 5-Kohlenstoffatom angehängt ist. Bei Säugetieren erfolgt die DNA-Methylierung fast ausschließlich an einem Cytosin, dem ein Guanin folgt .

Die Demethylierung durch TET-Enzyme (siehe zweite Abbildung) kann die Regulation der Transkription verändern. Die TET-Enzyme katalysieren die Hydroxylierung von DNA 5-Methylcytosin (5mC) zu 5-Hydroxymethylcytosin (5hmC) und können die Oxidation von 5hmC zu 5-Formylcytosin (5fC) und dann zu 5-Carboxycytosin (5caC) weiter katalysieren. 5fC und 5caC können durch Basenexzisionsreparatur aus der DNA-Basensequenz entfernt und in der Basensequenz durch Cytosin ersetzt werden .

Demethylierung von 5-Methylcytosin. Demethylierung von 5-Methylcytosin (5mC) in Neuronen-DNA.

TET-Enzyme spielen eine zentrale Rolle bei der DNA-Demethylierung, die während der Embryogenese, der Gametogenese, des Gedächtnisses, des Lernens , der Sucht und der Schmerzwahrnehmung erforderlich ist .

TET-Proteine

Die drei verwandten TET- Gene TET1 , TET2 und TET3 kodieren jeweils für drei verwandte Säugetierproteine ​​TET1, TET2 und TET3. Alle drei Proteine ​​besitzen 5mC-Oxidase-Aktivität, unterscheiden sich jedoch hinsichtlich der Domänenarchitektur. TET-Proteine ​​sind große (∼ 180 bis 230 kDa) Multidomänen-Enzyme. Alle TET-Proteine ​​enthalten eine konservierte doppelsträngige β-Helix (DSBH)-Domäne, eine Cystein-reiche Domäne und Bindungsstellen für die Cofaktoren Fe(II) und 2-Oxoglutarat (2-OG), die zusammen die katalytische Kernregion in . bilden der C-Terminus. Zusätzlich zu ihrer katalytischen Domäne haben TET1- und TET3-Proteine ​​voller Länge eine N-terminale CXXC-Zinkfingerdomäne, die DNA binden kann. Dem TET2-Protein fehlt eine CXXC-Domäne, aber das IDAX- Gen, das ein Nachbar des TET2-Gens ist, kodiert für ein CXXC4-Protein. Es wird angenommen, dass IDAX eine Rolle bei der Regulierung der TET2-Aktivität spielt, indem es seine Rekrutierung zu unmethylierten CpGs erleichtert.

TET-Isoformen

Die drei TET- Gene werden als verschiedene Isoformen exprimiert , einschließlich mindestens zwei Isoformen von TET1, drei von TET2 und drei von TET3. Verschiedene Isoformen der TET- Gene werden in verschiedenen Zellen und Geweben exprimiert. Die kanonische TET1-Isoform in voller Länge scheint praktisch auf frühe Embryonen, embryonale Stammzellen und primordiale Keimzellen (PGCs) beschränkt zu sein. Die dominante TET1-Isoform in den meisten somatischen Geweben, zumindest in der Maus, entsteht aus der Verwendung eines alternativen Promotors, der zu einem kurzen Transkript und einem verkürzten Protein mit der Bezeichnung TET1s führt. Die drei Isoformen von TET2 stammen von unterschiedlichen Promotoren. Sie werden exprimiert und sind aktiv bei der Embryogenese und Differenzierung von hämatopoetischen Zellen. Die Isoformen von TET3 sind die Volllängenform TET3FL, eine Kurzform-Spleißvariante TET3s und eine Form, die in Oozyten mit der Bezeichnung TET3o auftritt. TET3o wird durch die Verwendung eines alternativen Promotors erzeugt und enthält ein zusätzliches erstes N-terminales Exon, das für 11 Aminosäuren kodiert. TET3o kommt nur in Eizellen und dem Einzellstadium der Zygote vor und wird nicht in embryonalen Stammzellen oder in irgendeinem anderen getesteten Zelltyp oder adultem Mausgewebe exprimiert. Während die TET1-Expression in Oozyten und Zygoten kaum nachweisbar ist und TET2 nur mäßig exprimiert wird, zeigt die TET3-Variante TET3o eine extrem hohe Expression in Oozyten und Zygoten, die jedoch im 2-Zell-Stadium nahezu fehlt. Es scheint, dass TET3o, das im Einzellstadium reich an Eizellen und Zygoten ist, das hauptsächlich verwendete TET-Enzym ist, wenn eine fast 100% schnelle Demethylierung im väterlichen Genom direkt nach der Befruchtung und bevor die DNA-Replikation beginnt (siehe DNA-Demethylierung ).

TET-Spezifität

Viele verschiedene Proteine ​​binden an bestimmte TET-Enzyme und rekrutieren die TETs an spezifische Genomorte. In einigen Studien ist eine weitere Analyse erforderlich, um festzustellen, ob die Interaktion per se die Rekrutierung vermittelt oder stattdessen der Interaktionspartner dazu beiträgt, eine günstige Chromatinumgebung für die TET-Bindung zu schaffen. TET1-depletierte und TET2-depletierte Zellen zeigten unterschiedliche Zielpräferenzen dieser beiden Enzyme, wobei TET1-Promotoren und TET2-Genkörper von hochexprimierten Genen und Enhancern bevorzugt wurden.

Initiierung der DNA-Demethylierung an einer CpG-Stelle

Die drei Säugetier - DNA - Methyltransferasen (DNMTs) zeigen eine starke Präferenz für eine Methylgruppe an die 5 Kohlen eines für das Hinzufügen Cytosin , wo ein Cytosin - Nucleotid durch einen folgt Guanin - Nukleotid in der linearen Abfolge von Basen entlang seiner 5' → 3' - Richtung (at CpG-Sites ). Dies bildet eine 5mCpG-Site. Mehr als 98 % der DNA-Methylierung findet an CpG-Stellen in somatischen Säugetierzellen statt . Somit initiieren TET-Enzyme weitgehend die Demethylierung an 5mCpG-Stellen.

Oxoguanin-Glykosylase (OGG1) ist ein Beispiel für ein Protein, das ein TET-Enzym rekrutiert. TET1 kann auf 5mCpG einwirken, wenn ein ROS zuerst auf das Guanin eingewirkt hat, um 8-Hydroxy-2'-desoxyguanosin (8-OHdG oder sein Tautomer 8-oxo-dG) zu bilden, was zu einem 5mCp-8-OHdG-Dinukleotid führt ( Siehe Abbildung). Nach der Bildung von 5mCp-8-OHdG, die Reparaturbasis Exzision Enzym OGG1 bindet an die 8-OHdG Läsion ohne sofortige Exzision (siehe Abbildung). Die Anhaftung von OGG1 an die 5mCp-8-OHdG-Stelle rekrutiert TET1 , wodurch TET1 die 5mC neben 8-OHdG oxidieren kann. Dadurch wird der Demethylierungsweg eingeleitet.

TET-Prozessivität

Die TET-Prozessivität kann auf drei Ebenen betrachtet werden, der physikalischen, chemischen und genetischen Ebene. Physikalische Prozessivität bezieht sich auf die Fähigkeit eines TET-Proteins, entlang der DNA von einer CpG-Stelle zu einer anderen zu gleiten. Eine In-vitro-Studie zeigte, dass DNA-gebundenes TET nicht bevorzugt andere CpG-Stellen auf demselben DNA-Molekül oxidiert, was darauf hindeutet, dass TET physikalisch nicht prozessiv ist. Die chemische Prozessivität bezieht sich auf die Fähigkeit von TET, die Oxidation von 5mC iterativ zu 5caC zu katalysieren, ohne sein Substrat freizusetzen. Es scheint, dass TET je nach Reaktionsbedingungen sowohl chemisch prozessive als auch nicht-prozessive Mechanismen abarbeiten kann. Genetische Prozessivität bezieht sich auf das genetische Ergebnis der TET-vermittelten Oxidation im Genom, wie durch die Kartierung der oxidierten Basen gezeigt. In embryonalen Stammzellen der Maus sind viele genomische Regionen oder CpG-Stellen so modifiziert, dass 5mC zu 5hmC, aber nicht zu 5fC oder 5caC geändert wird, während an vielen anderen CpG-Stellen 5mC zu 5fC oder 5caC, aber nicht zu 5hmC modifiziert werden, was darauf hindeutet, dass 5mC zu . prozessiert wird verschiedene Zustände an verschiedenen genomischen Regionen oder CpG-Stellen.

TET-Enzymaktivität

Die Umwandlung von 5-Methylcytosin in 5-Hydroxymethylcytosin durch TET-Enzym plus a-Ketoglutarat & Fe(II)

TET-Enzyme sind Dioxygenasen in der Familie der alpha-Ketoglutarat-abhängigen Hydroxylasen . Ein TET-Enzym ist eine alpha-Ketoglutarat (α-KG)-abhängige Dioxygenase, die eine Oxidationsreaktion katalysiert, indem sie ein einzelnes Sauerstoffatom aus molekularem Sauerstoff (O 2 ) in ihr Substrat, 5-Methylcytosin in DNA (5 mC), einbaut, um das Produkt herzustellen 5-Hydroxymethylcytosin in DNA. Diese Umwandlung ist mit der Oxidation des Co-Substrats α-KG zu Succinat und Kohlendioxid gekoppelt (siehe Abbildung).

Der erste Schritt beinhaltet die Bindung von α-KG und 5-Methylcytosin an das aktive Zentrum des TET-Enzyms. Die TET-Enzyme enthalten jeweils eine katalytische Kerndomäne mit einer doppelsträngigen β-Helix-Faltung, die die entscheidenden metallbindenden Reste der Familie der Fe(II)/α-KG-abhängigen Oxygenasen enthält. α-KG koordiniert als zweizähniger Ligand (an zwei Punkten verbunden) an Fe(II) (siehe Abbildung), während das 5mC durch eine nichtkovalente Kraft in unmittelbarer Nähe gehalten wird. Das aktive Zentrum von TET enthält ein hochkonserviertes Triadenmotiv, in dem das katalytisch essentielle Fe(II) von zwei Histidinresten und einem Asparaginsäurerest gehalten wird (siehe Abbildung). Die Triade bindet an eine Seite des Fe-Zentrums, sodass drei labile Stellen für die Bindung von α-KG und O 2 verfügbar sind (siehe Abbildung). TET bewirkt dann die Umwandlung von 5-Methylcytosin in 5-Hydroxymethylcytosin, während α-Ketoglutarat in Succinat und CO 2 umgewandelt wird .

Alternative TET-Aktivitäten

Die TET-Proteine ​​weisen auch Aktivitäten auf, die unabhängig von der DNA-Demethylierung sind. Diese umfassen zum Beispiel die TET2-Wechselwirkung mit O-gebundener N-Acetylglucosamin ( O-GlcNAc )-Transferase, um die Histon-O-GlcN-Acylierung zu fördern, um die Transkription von Zielgenen zu beeinflussen.

TET-Funktionen

Frühe Embryogenese

Methylierungsniveaus während der frühen embryonalen Entwicklung der Maus.

Die Maus Spermien Genom ist 80-90% methyliert an seiner CpG in DNA, auf etwa 20 Millionen methyliert Websites beträgt. Nach der Befruchtung , früh am ersten Tag der Embryogenese , werden die väterlichen Chromosomen in sechs Stunden durch einen aktiven TET-abhängigen Prozess fast vollständig demethyliert , bevor die DNA-Replikation beginnt (blaue Linie in Abbildung).

Die Demethylierung des mütterlichen Genoms erfolgt durch einen anderen Prozess. In der reifen Eizelle sind etwa 40% ihrer CpG-Stellen in der DNA methyliert. Im Präimplantationsembryo bis zum Blastozystenstadium (siehe Abbildung) ist die einzige vorhandene Methyltransferase eine Isoform von DNMT1, die als DNMT1o bezeichnet wird. Es scheint, dass die Demethylierung der mütterlichen Chromosomen größtenteils durch Blockierung des methylierenden Enzyms DNMT1o am Eindringen in den Zellkern stattfindet, außer kurz im 8-Zell-Stadium (siehe DNA-Demethylierung ). Die DNA mütterlichen Ursprungs erfährt somit während der Replikation eine passive Demethylierung durch Verdünnung der methylierten mütterlichen DNA (rote Linie in Abbildung). Die Morula (im 16-Zell-Stadium) weist nur eine geringe Menge an DNA-Methylierung auf (schwarze Linie in Abbildung).

Gametogenese

Die neu gebildeten primordialen Keimzellen (PGC) im implantierten Embryo gehen ungefähr am Tag 7 der Embryogenese in der Maus aus den somatischen Zellen hervor. Zu diesem Zeitpunkt weisen die PGCs einen hohen Methylierungsgrad auf. Diese Zellen wandern vom Epiblast zum Gonadenkamm . Wie von Messerschmidt et al. überprüft, werden die meisten PGCs in der G2-Phase des Zellzyklus arretiert, während sie während der Embryonaltage 7,5 bis 8,5 in Richtung Hinterdarm wandern. Anschließend erfolgt die Demethylierung der PGCs in zwei Wellen. Es findet sowohl eine passive als auch eine aktive, TET-abhängige Demethylierung der Urkeimzellen statt. Am Tag 9,5 beginnen die primordialen Keimzellen sich schnell zu replizieren, wobei von ungefähr 200 PGCs am Embryotag 9,5 bis ungefähr 10.000 PGCs am Tag 12,5 reichen. Während der Tage 9,5 bis 12,5 werden DNMT3a und DNMT3b reprimiert und DNMT1 ist im Zellkern in hohem Maße vorhanden. Aber DNMT1 ist während der Tage 9,5 bis 12,5 nicht in der Lage, Cytosine zu methylieren, weil das UHRF1- Gen (auch bekannt als NP95 ) unterdrückt wird und UHRF1 ein essentielles Protein ist, das benötigt wird, um DNMT1 zu Replikationsherden zu rekrutieren, wo eine Aufrechterhaltung der DNA-Methylierung stattfindet. Dies ist eine passive Verdünnungsform der Demethylierung.

Darüber hinaus gibt es vom Embryotag 9,5 bis 13,5 eine aktive Form der Demethylierung. Wie in der Abbildung des obigen Demethylierungsweges gezeigt, sind zwei Enzyme von zentraler Bedeutung für die aktive Demethylierung. Dies sind eine Zehn-Elf-Translokation (TET) Methylcytosin-Dioxygenase und Thymin-DNA-Glykosylase (TDG). Ein bestimmtes TET-Enzym, TET1 und TDG, sind vom Embryotag 9,5 bis 13,5 in hohen Konzentrationen vorhanden und werden bei der aktiven TET-abhängigen Demethylierung während der Gametogenese eingesetzt. PGC-Genome weisen am Tag 13.5 des Embryos die geringste DNA-Methylierung aller Zellen im gesamten Lebenszyklus der Maus auf.

Lernen und Gedächtnis

Gehirnregionen, die an der Gedächtnisbildung beteiligt sind

Lernen und Gedächtnis haben eine gewisse Dauerhaftigkeit, die sich von anderen mentalen Prozessen wie Denken, Sprache und Bewusstsein unterscheidet, die ihrer Natur nach vorübergehend sind. Lernen und Gedächtnis können entweder langsam (Multiplikationstabellen) oder schnell (Berühren eines heißen Ofens) angesammelt werden, aber einmal erreicht, können sie für lange Zeit in den bewussten Gebrauch zurückgerufen werden. Ratten, die einer kontextuellen Angstkonditionierung ausgesetzt waren, erzeugen ein besonders starkes Langzeitgedächtnis. 24 Stunden nach dem Training wurde festgestellt, dass 9,17% der Gene in den Genomen von Ratten-Hippocampus-Neuronen unterschiedlich methyliert waren . Dies umfasste mehr als 2.000 unterschiedlich methylierte Gene 24 Stunden nach dem Training, wobei über 500 Gene demethyliert wurden. Ähnliche Ergebnisse wie im Hippocampus der Ratte wurden auch bei Mäusen mit kontextueller Angstkonditionierung erhalten.

In der Hippocampus-Region des Gehirns werden zuerst kontextuelle Angsterinnerungen gespeichert (siehe Abbildung), aber diese Speicherung ist vorübergehend und verbleibt nicht im Hippocampus. Bei Ratten wird die kontextuelle Angstkonditionierung abgeschafft, wenn der Hippocampus nur einen Tag nach der Konditionierung einer Hippocampusektomie unterzogen wird, aber Ratten behalten eine beträchtliche Menge kontextbezogener Angst, wenn die Hippocampektomie um vier Wochen verzögert wird. Bei Mäusen, die 4 Wochen nach der Konditionierung untersucht wurden, wurden die Methylierungen und Demethylierungen des Hippocampus rückgängig gemacht (der Hippocampus wird benötigt, um Erinnerungen zu bilden, aber Erinnerungen werden dort nicht gespeichert), während eine wesentliche differentielle CpG-Methylierung und -Demethylierung in kortikalen Neuronen während der Gedächtniserhaltung auftrat. Vier Wochen nach kontextueller Angstkonditionierung gab es 1.223 unterschiedlich methylierte Gene im vorderen cingulären Kortex (siehe Abbildung) von Mäusen. Während also kurz nach der Gedächtnisbildung viele Methylierungen im Hippocampus auftraten, wurden alle diese Hippocampus-Methylierungen bereits vier Wochen später demethyliert.

Liet al. berichteten über ein Beispiel für die Beziehung zwischen der Expression eines TET-Proteins, der Demethylierung und dem Gedächtnis während des Extinktionstrainings . Extinktionstraining ist das Verschwinden eines zuvor erlernten Verhaltens, wenn das Verhalten nicht verstärkt wird.

Ein Vergleich zwischen infralimbischen präfrontalen Kortex (ILPFC)-Neuronenproben von Mäusen, die darauf trainiert wurden, ein akustisches Signal zu fürchten, und Mäusen, die auf Extinktion trainiert wurden, zeigte dramatische erfahrungsabhängige genomweite Unterschiede in der Akkumulation von 5-hmC in der ILPFC als Reaktion auf das Lernen. Extinktionstraining führte zu einem signifikanten Anstieg des TET3-Messenger-RNA-Spiegels in kortikalen Neuronen. TET3 wurde erfahrungsabhängig selektiv im adulten Neokortex aktiviert.

Eine kurze Haarnadel-RNA (shRNA) ist ein künstliches RNA- Molekül mit einer engen Haarnadelkurve, das verwendet werden kann, um die Zielgenexpression durch RNA-Interferenz zum Schweigen zu bringen . Mäuse, die in Gegenwart von TET3-gerichteter shRNA trainiert wurden, zeigten eine signifikante Beeinträchtigung des Angstauslöschungsgedächtnisses.

Sucht

. Gehirnstrukturen im Zusammenhang mit Sucht

Der Nucleus Accumbens (NAc) spielt eine bedeutende Rolle bei der Sucht . Im Nucleus accumbens von Mäusen führte eine wiederholte Kokain-Exposition zu einer reduzierten TET1- Messenger-RNA (mRNA) und einer reduzierten TET1-Proteinexpression. In ähnlicher Weise gab es eine ~40%ige Abnahme der TET1- mRNA in der NAc von menschlichen Kokainabhängigen, die postmortal untersucht wurden.

Wie oben in Bezug auf Lernen und Gedächtnis angegeben, ist eine kurze Haarnadel-RNA (shRNA) ein künstliches RNA- Molekül mit einer engen Haarnadelkurve, das verwendet werden kann, um die Zielgenexpression durch RNA-Interferenz zum Schweigen zu bringen . Fenget al. injizierte shRNA, die auf TET1 in die NAc von Mäusen abzielt. Dies könnte die TET1- Expression auf die gleiche Weise reduzieren wie die Reduzierung der TET1- Expression bei Kokain-Exposition. Sie verwendeten dann ein indirektes Maß für die Sucht, eine konditionierte Ortspräferenz . Die konditionierte Ortspräferenz kann die Zeit messen, die ein Tier in einem Gebiet verbringt, das mit Kokainexposition in Verbindung gebracht wurde, und dies kann auf eine Kokainsucht hinweisen. Reduzierte Tet1- Expression, verursacht durch in den NAc injizierte shRNA, verstärkte die Kokainplatzkonditionierung stark.

Schmerz (Nozizeption)

Wie im Artikel Nozizeption beschrieben , ist Nozizeption die Reaktion des sensorischen Nervensystems auf schädliche Reize, wie zum Beispiel eine toxische Chemikalie, die auf ein Gewebe aufgetragen wird. Bei der Nozizeption erzeugt die chemische Stimulation sensorischer Nervenzellen, die Nozizeptoren genannt werden, ein Signal, das entlang einer Kette von Nervenfasern über das Rückenmark zum Gehirn wandert . Nozizeption Auslöser eine Vielzahl von physiologischen und Verhaltensreaktionen und führen in der Regel in einer subjektiven Erfahrung oder Wahrnehmung von Schmerz .

Arbeiten von Pan et al. zeigten zunächst, dass TET1- und TET3-Proteine ​​normalerweise im Rückenmark von Mäusen vorhanden sind. Sie verwendeten ein schmerzauslösendes Modell einer intraplantaren Injektion von 5% Formalin in die Rückenfläche der Hinterpfote der Maus und maßen die Zeit des Leckens der Hinterpfote als Maß für den induzierten Schmerz. Die Proteinexpression von TET1 und TET3 erhöhte sich um 152% bzw. 160% innerhalb von 2 Stunden nach der Formalin-Injektion. Erzwungene Reduktion der Expression von TET1 oder TET3 durch spinale Injektion von Tet1-siRNA oder Tet3-siRNA an drei aufeinanderfolgenden Tagen vor der Formalin-Injektion linderte die Schmerzwahrnehmung der Maus. Auf der anderen Seite führte eine erzwungene Überexpression von TET1 oder TET3 an 2 aufeinanderfolgenden Tagen signifikant zu einem schmerzähnlichen Verhalten, was durch eine Abnahme der thermischen Schmerzschwelle bei der Maus belegt wurde.

Sie zeigten außerdem, dass die nozizeptiven Schmerzeffekte durch die TET-vermittelte Umwandlung von 5-Methylcytosin in 5-Hydroxymethylcytosin im Promotor einer microRNA mit der Bezeichnung miR-365-3p auftraten, wodurch deren Expression erhöht wurde. Diese microRNA wiederum zielt normalerweise auf die Boten-RNA von Kcnh2 ab (verringert die Expression davon) , die für ein Protein kodiert, das als K v 11.1 oder KCNH2 bekannt ist. KCNH2 ist die Alpha- Untereinheit eines Kaliumionenkanals im Zentralnervensystem. Eine erzwungene Abnahme der Expression von TET1 oder TET3 durch Vorinjektion von siRNA kehrte die Abnahme des KCNH2-Proteins bei mit Formalin behandelten Mäusen um.

Verweise

  1. ^ Wu, Xiaoji; Zhang, Yi (2017-05-30). „TET-vermittelte aktive DNA-Demethylierung: Mechanismus, Funktion und darüber hinaus“. Natur Bewertungen Genetik . 18 (9): 517–534. doi : 10.1038/nrg.2017.33 . ISSN  1471-0056 . PMID  28555658 . S2CID  3393814 .
  2. ^ a b Melamed P, Yosefzon Y, David C, Tsukerman A, Pnueli L (2018). „Tet-Enzyme, Varianten und differenzielle Auswirkungen auf die Funktion“ . Front Cell Dev Biol . 6 : 22. doi : 10.3389/fcell.2018.00022 . PMC  5844914 . PMID  29556496 .
  3. ^ a b Pan Z, Zhang M, Ma T, Xue ZY, Li GF, Hao LY, Zhu LJ, Li YQ, Ding HL, Cao JL (März 2016). "Hydroxymethylierung von microRNA-365-3p reguliert nozizeptives Verhalten über Kcnh2" . J. Neurosci . 36 (9): 2769–81. doi : 10.1523/JNEUROSCI.3474-15.2016 . PMC  6604871 . PMID  26937014 .
  4. ^ Jin SG, Zhang ZM, Dunwell TL, Harter MR, Wu X, Johnson J, Li Z, Liu J, Szabó PE, Lu Q, Xu GL, Song J, Pfeifer GP (Januar 2016). "Tet3 liest 5-Carboxylcytosin durch seine CXXC-Domäne und ist ein potenzieller Wächter gegen Neurodegeneration" . Zellvertreter . 14 (3): 493–505. doi : 10.1016/j.celrep.2015.12.044 . PMC  4731272 . PMID  26774490 .
  5. ^ Rasmussen KD, Helin K (April 2016). "Rolle von TET-Enzymen bei DNA-Methylierung, Entwicklung und Krebs" . Gene Dev . 30 (7): 733–50. doi : 10.1101/gad.276568.115 . PMC  4.826.392 . PMID  27036965 .
  6. ^ Lou H, Li H, Ho KJ, Cai LL, Huang AS, Shank TR, Verneris MR, Nickerson ML, Dean M, Anderson SK (2019). „Das menschliche TET2-Gen enthält drei verschiedene Promotorregionen mit unterschiedlichen Gewebe- und Entwicklungsspezifitäten“ . Front Cell Dev Biol . 7 : 99. doi : 10.3389/fcell.2019.00099 . PMC  6566030 . PMID  31231651 .
  7. ^ a b Wu X, Zhang Y (September 2017). „TET-vermittelte aktive DNA-Demethylierung: Mechanismus, Funktion und darüber hinaus“. Nat. Rev. Genet . 18 (9): 517–534. doi : 10.1038/nrg.2017.33 . PMID  28555658 . S2CID  3393814 .
  8. ^ Ziller MJ, Müller F, Liao J, Zhang Y, Gu H, Bock C, Boyle P, Epstein CB, Bernstein BE, Lengauer T, Gnirke A, Meissner A (Dezember 2011). „Genomische Verteilung und Variation zwischen den Proben der Nicht-CpG-Methylierung über menschliche Zelltypen“ . PLOS Genet . 7 (12): e1002389. doi : 10.1371/journal.pgen.1002389 . PMC  3234221 . PMID  22174693 .
  9. ^ Jin B, Li Y, Robertson KD (Juni 2011). "DNA-Methylierung: Übergeordnet oder untergeordnet in der epigenetischen Hierarchie?" . Gene Krebs . 2 (6): 607–17. doi : 10.1177/1947601910393957 . PMC  3174260 . PMID  21941617 .
  10. ^ Zhou X, Zhuang Z, Wang W, He L, Wu H, Cao Y, Pan F, Zhao J, Hu Z, Sekhar C, Guo Z (September 2016). „OGG1 ist essentiell bei der durch oxidativen Stress induzierten DNA-Demethylierung“. Zelle. Signal . 28 (9): 1163–71. doi : 10.1016/j.cellsig.2016.05.021 . PMID  27251462 .
  11. ^ Kohli RM, Zhang Y (Oktober 2013). "TET-Enzyme, TDG und die Dynamik der DNA-Demethylierung" . Natur . 502 (7472): 472–9. doi : 10.1038/nature12750 . PMC  4046508 . PMID  24153300 .
  12. ^ Ross SE, Bogdanovic O (Juni 2019). „TET-Enzyme, DNA-Demethylierung und Pluripotenz“. Biochem. Soz. Trans . 47 (3): 875–885. doi : 10.1042/BST20180606 . PMID  31209155 .
  13. ^ Chen Q, Chen Y, Bian C, Fujiki R, Yu X (Januar 2013). "TET2 fördert die Histon-O-GlcNAcylierung während der Gentranskription" . Natur . 493 (7433): 561–4. doi : 10.1038/natur11742 . PMC  3684361 . PMID  23222540 .
  14. ^ „Demethylierung in der frühen embryonalen Entwicklung und im Gedächtnis | IntechOpen“ .
  15. ^ Howell CY, Bestor TH, Ding F, Latham KE, Mertineit C, Trasler JM, Chaillet JR (März 2001). "Genomische Prägung durch eine Mutation mit mütterlichem Effekt im Dnmt1-Gen gestört" . Zelle . 104 (6): 829–38. doi : 10.1016/s0092-8674(01)00280-x . PMID  11290321 . S2CID  11233153 .
  16. ^ a b c Messerschmidt DM, Knowles BB, Solter D (April 2014). "DNA-Methylierungsdynamik während der epigenetischen Reprogrammierung in der Keimbahn und Präimplantationsembryonen" . Gene Dev . 28 (8): 812–28. doi : 10.1101/gad.234294.113 . PMC  4003274 . PMID  24736841 .
  17. ^ a b c Kagiwada S, Kurimoto K, Hirota T, Yamaji M, Saitou M (Februar 2013). "Replikationsgekoppelte passive DNA-Demethylierung zur Löschung von Genomabdrücken bei Mäusen" . EMBO J . 32 (3): 340–53. doi : 10.1038/emboj.2012.331 . PMC  3567490 . PMID  23241950 .
  18. ^ Zeng Y, Chen T (März 2019). "DNA-Methylierungs-Reprogrammierung während der Entwicklung von Säugetieren" . Gene (Basel) . 10 (4): 257. doi : 10,3390/genes10040257 . PMC  6.523.607 . PMID  30934924 .
  19. ^ Herzog CG, Kennedy AJ, Gavin CF, Day JJ, Sweatt JD (Juli 2017). "Erfahrungsabhängige epigenomische Reorganisation im Hippocampus" . Lernen. Mem . 24 (7): 278–288. doi : 10.1101/lm.045112.117 . PMC  5473107 . PMID  28620075 .
  20. ^ Halder R, Hennion M, Vidal RO, Shomroni O, Rahman RU, Rajput A, Centeno TP, van Bebber F, Capece V, Garcia Vizcaino JC, Schuetz AL, Burkhardt S, Benito E, Navarro Sala M, Javan SB, Haass C, Schmid B, Fischer A, Bonn S (Januar 2016). "DNA-Methylierungsänderungen in Plastizitätsgenen begleiten die Bildung und Aufrechterhaltung des Gedächtnisses" . Nat. Neurosci . 19 (1): 102–10. doi : 10.1038/nn.4194 . PMC  4700510 . PMID  26656643 .
  21. ^ Kim JJ, Jung MW (2006). „Neurale Schaltkreise und Mechanismen, die an der Pawlowschen Angstkonditionierung beteiligt sind: eine kritische Überprüfung“ . Neurosci Biobehav Rev. . 30 (2): 188–202. doi : 10.1016/j.neubiorev.2005.06.005 . PMC  4342048 . PMID  16120461 .
  22. ^ a b Li X, Wei W, Zhao QY, Widagdo J, Baker-Andresen D, Flavell CR, D'Alessio A, Zhang Y, Bredy TW (Mai 2014). „Die neokortikale Tet3-vermittelte Akkumulation von 5-Hydroxymethylcytosin fördert eine schnelle Verhaltensanpassung“ . Proz. Nat. Akad. Wissenschaft USA . 111 (19): 7120–5. doi : 10.1073/pnas.1318906111 . PMC  4024925 . PMID  24757058 .
  23. ^ a b Feng J, Shao N, Szulwach KE, Vialou V, Huynh J, Zhong C, Le T, Ferguson D, Cahill ME, Li Y, Koo JW, Ribeiro E, Labonte B, Laitman BM, Estey D, Stockman V , Kennedy P, Couroussé T, Mensah I, Turecki G, Faull KF, Ming GL, Song H, Fan G, Casaccia P, Shen L, Jin P, Nestler EJ (April 2015). „Rolle von Tet1 und 5-Hydroxymethylcytosin in der Kokainwirkung“ . Nat. Neurosci . 18 (4): 536–44. doi : 10.1038/nn.3976 . PMC  4617315 . PMID  25774451 .