Tubuloglomeruläres Feedback - Tubuloglomerular feedback

In der Physiologie der Niere ist das tubuloglomeruläre Feedback ( TGF ) ein Feedback- System in den Nieren . Innerhalb jedes Nephrons werden Informationen von den Nierentubuli (einem stromabwärtigen Bereich der tubulären Flüssigkeit ) an den Glomerulus (einen stromaufwärtigen Bereich) signalisiert . Die tubuloglomeruläre Rückkopplung ist einer von mehreren Mechanismen, mit denen die Niere die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) reguliert . Es handelt sich um das Konzept der purinergen Signalübertragung , bei dem eine erhöhte distale tubuläre Natriumchloridkonzentration eine basolaterale Freisetzung von Adenosin aus den Macula-Densa- Zellen bewirkt . Dies löst eine Kaskade von Ereignissen aus, die GFR letztendlich auf ein angemessenes Niveau bringt.

Hintergrund

Die Niere hält die Elektrolytkonzentrationen, die Osmolalität und das Säure-Base-Gleichgewicht des Blutplasmas innerhalb der engen Grenzen, die mit einer wirksamen Zellfunktion vereinbar sind. und die Niere ist an der Blutdruckregulierung und an der Aufrechterhaltung eines konstanten Wasservolumens des gesamten Organismus beteiligt

Der Flüssigkeitsfluss durch das Nephron muss für eine normale Nierenfunktion in einem engen Bereich gehalten werden, um die Fähigkeit des Nephrons, das Salz- und Wassergleichgewicht aufrechtzuerhalten, nicht zu beeinträchtigen. Das tubuloglomeruläre Feedback (TGF) reguliert den tubulären Fluss durch Erkennen und Korrigieren von Änderungen der GFR. Der aktive transepitheliale Transport wird von dem dicken aufsteigenden Ast einer Henle-Schleife (TAL) verwendet, um NaCl aus der Lumenflüssigkeit in das umgebende Interstitium zu pumpen. Die Röhrenflüssigkeit wird verdünnt, da die Zellwände wasserundurchlässig sind und kein Wasser verlieren, da NaCl aktiv resorbiert wird. Somit ist die TAL ein wichtiges Segment des TGF-Systems, und ihre Transporteigenschaften ermöglichen es ihm, als Schlüsseloperator des TGF-Systems zu fungieren. Eine Verringerung der GFR tritt als Ergebnis von TGF auf, wenn die NaCl-Konzentration an der Sensorstelle innerhalb des physiologischen Bereichs von ungefähr 10 bis 60 mM erhöht wird.

Der TGF-Mechanismus ist eine negative Rückkopplungsschleife, in der die Chloridionenkonzentration stromabwärts im Nephron von der Macula densa (MD), Zellen in der röhrenförmigen Wand nahe dem Ende von TAL und dem Glomerulus gemessen wird. Die Muskelspannung in der afferenten Arteriole wird basierend auf der Differenz zwischen der gemessenen Konzentration und einer Zielkonzentration modifiziert. Eine Vasodilatation der afferenten Arteriole, die zu einem erhöhten glomerulären Filtrationsdruck und einem erhöhten tubulären Flüssigkeitsfluss führt, tritt auf, wenn MD-Zellen eine Chloridkonzentration nachweisen, die unter einem Zielwert liegt. Eine höhere Flüssigkeitsströmungsrate in der TAL ermöglicht weniger Zeit für die Verdünnung der röhrenförmigen Flüssigkeit, so dass die MD-Chloridkonzentration zunimmt. Der glomeruläre Fluss nimmt ab, wenn die Chloridkonzentration über dem Zielwert liegt. Die Verengung der glatten Muskelzellen in der afferenten Arteriole führt zu einer verringerten Chloridkonzentration am MD. TGF stabilisiert die Abgabe von Flüssigkeit und gelöstem Stoff in den distalen Teil der Henle-Schleife und hält die Filtrationsrate unter Verwendung dieser Mechanismen nahe ihrem idealen Wert.

Mechanismus

Die Macula densa ist eine Ansammlung dicht gepackter Epithelzellen an der Verbindung des dicken aufsteigenden Gliedes (TAL) und des distalen gewundenen Tubulus (DCT). Wenn die TAL durch die Nierenrinde aufsteigt, trifft sie auf ihren eigenen Glomerulus , wodurch die Macula densa im Winkel zwischen den afferenten und efferenten Arteriolen zur Ruhe kommt . Die Position der Macula densa ermöglicht es, den afferenten arteriolaren Widerstand als Reaktion auf Änderungen der Flussrate durch das distale Nephron schnell zu ändern.

Die Macula densa verwendet die Zusammensetzung der röhrenförmigen Flüssigkeit als Indikator für die GFR. Eine hohe Natriumchloridkonzentration zeigt eine erhöhte GFR an, während eine niedrige Natriumchloridkonzentration eine erniedrigte GFR anzeigt. Natriumchlorid wird von der Macula densa hauptsächlich durch einen apikalen Na-K-2Cl-Cotransporter (NKCC2) gemessen. Die Beziehung zwischen TGF und NKCC2 kann durch die Verabreichung von Schleifendiuretika wie Furosemid gesehen werden . Furosemid blockiert die durch NKCC2 vermittelte NaCl-Reabsorption an der Macula densa, was zu einer erhöhten Reninfreisetzung führt. Mit Ausnahme der Verwendung von Schleifendiuretika ist die übliche Situation, die zu einer Verringerung der Reabsorption von NaCl über das NKCC2 an der Macula densa führt, eine niedrige tubuläre Lumenkonzentration von NaCl. Eine verringerte NaCl-Aufnahme über das NKCC2 an der Macula densa führt zu einer erhöhten Reninfreisetzung, die zur Wiederherstellung des Plasmavolumens führt, und zu einer Erweiterung der afferenten Arteriolen, was zu einem erhöhten Nierenplasmastrom und einer erhöhten GFR führt.

Der Nachweis einer erhöhten Natriumchloridkonzentration im tubulären Lumen durch die Macula densa, die zu einer Abnahme der GFR führt, basiert auf dem Konzept der purinergen Signalübertragung .

In Reaktion auf einen erhöhten Fluss der röhrenförmigen Flüssigkeit in der dicken aufsteigenden Extremität / erhöhte Natriumchlorid (Salz) -Konzentration an der Macula densa:

  1. Eine erhöhte Filtration am Glomerulus oder eine verringerte Reabsorption von Natrium und Wasser durch das Proximal Convoluted Tubule führt dazu, dass die tubuläre Flüssigkeit an der Macula densa eine höhere Konzentration an Natriumchlorid aufweist.
  2. Apikale Na-K-2Cl-Cotransporter (NKCC2), die sich auf der Oberfläche der Macula-Densa-Zellen befinden, sind der Flüssigkeit mit einer höheren Natriumkonzentration ausgesetzt, und infolgedessen wird mehr Natrium in die Zellen transportiert.
  3. Die Macula-Densa-Zellen haben nicht genügend Na / K-ATPasen auf ihrer basolateralen Oberfläche, um dieses zugesetzte Natrium auszuscheiden. Dies führt zu einer Erhöhung der Osmolarität der Zelle .
  4. Wasser fließt entlang des osmotischen Gradienten in die Zelle, wodurch die Zelle anschwillt. Wenn die Zelle anschwillt, entweicht ATP durch einen basolateralen, dehnungsaktivierten, nicht selektiven Maxi-Anion-Kanal. Das ATP wird anschließend durch Ecto-5'-Nucleotidase in Adenosin umgewandelt .
  5. Adenosin verengt die afferente Arteriole durch Bindung mit hoher Affinität an die A 1 -Rezeptoren a G i / G o . Adenosin bindet mit viel geringerer Affinität an A 2A- und A 2B- Rezeptoren, was zu einer Erweiterung der efferenten Arteriolen führt.
  6. Die Bindung von Adenosin an den A 1 -Rezeptor verursacht eine komplexe Signalkaskade, an der die G i -Untereinheit Ac deaktiviert , wodurch cAMP und die G o -Untereinheit, die PLC , IP3 und DAG aktiviert , reduziert werden . Das IP3 bewirkt die Freisetzung von intrazellulärem Calcium, das sich über Gap Junctions auf benachbarte Zellen ausbreitet und eine "TGF-Calciumwelle" erzeugt. Dies führt zu einer afferenten arteriolaren Vasokonstriktion, wodurch die glomeruläre Filtratrate verringert wird.
  7. Das G i und das erhöhte intrazelluläre Calcium verursachen eine Abnahme von cAMP, was die Reninfreisetzung aus den juxtaglomerulären Zellen hemmt . Wenn Macula-Densa-Zellen höhere Konzentrationen von Na und Cl nachweisen, hemmen sie außerdem die Stickoxidsynthetase (Verringerung der Reninfreisetzung), aber der wichtigste Hemmungsmechanismus für die Reninsynthese und -freisetzung sind Erhöhungen der Calciumkonzentration nebeneinander liegender Zellen.

In Reaktion auf einen verringerten Fluss der röhrenförmigen Flüssigkeit in der dicken aufsteigenden Extremität / verringerte Salzkonzentration an der Macula densa:

  1. Eine verringerte Filtration am Glomerulus oder eine erhöhte Reabsorption von Natrium und Wasser durch das Proximal Convoluted Tubule führt dazu, dass die Flüssigkeit im Tubulus an der Macula densa eine verringerte Konzentration an Natriumchlorid aufweist.
  2. NKCC2 hat eine geringere Aktivität und anschließend bewirkt eine komplizierte Signalkaskade beteiligt , die Aktivierung von: p38, (ERK½) , (MAP) -Kinasen , (COX-2) und mikrosomale Prostaglandin - E - Synthase (mPGES) in der Macula densa.
  3. Dies bewirkt die Synthese und Freisetzung von PGE2 .
  4. PGE2 wirkt auf EP2- und EP4-Rezeptoren in juxtaglomerulären Zellen und verursacht die Reninfreisetzung.
  5. Die Reninfreisetzung aktiviert RAAS, was zu vielen Ergebnissen führt, einschließlich einer erhöhten GFR.

Das kritische Ziel der trans-JGA-Signalkaskade ist die glomeruläre afferente Arteriole; Seine Reaktion besteht in einer Erhöhung des Netto-Vasokonstriktor-Tons, was zu einer Verringerung des glomerulären Kapillardrucks (PGC) und des glomerulären Plasmastroms führt. Efferente Arteriolen scheinen eine geringere Rolle zu spielen; experimentelle Beweise stützen sowohl die Vasokonstriktion als auch die Vasodilatation, wobei erstere möglicherweise im unteren Bereich und letztere im höheren Bereich der NaCl-Konzentrationen liegen (2). Wenn die Rückkopplungsregulierung des afferenten arteriolaren Tons durch Unterbrechen der Rückkopplungsschleife verhindert wird und wenn der Erfassungsmechanismus durch Sättigung der NaCl-Konzentrationen vollständig aktiviert wird, reduziert TGF die GFR im Durchschnitt um ungefähr 45% und die PGC um ungefähr 20%. Der afferente arteriolare Widerstand steigt um 50% oder weniger, was einer Radiusverringerung von ungefähr 10% entspricht, wenn das Poiseuille-Gesetz gilt. Daher ist die TGF-induzierte Vasokonstriktion normalerweise in ihrer Größe begrenzt.

Modulation

Ein Vermittler wird als Funktion von Änderungen der luminalen NaCl-Konzentration freigesetzt oder erzeugt. Die Größe der TGF-Antwort hängt direkt von diesen Änderungen ab. "Zum Teil wegen der auffälligen Wirkung der Deletion von A1-Adenosinrezeptoren (A1AR) wurde Adenosin, das aus freigesetztem ATP erzeugt wird, als kritischer TGF-Mediator vorgeschlagen. Ein Modulationsmittel beeinflusst die TGF-Reaktion ohne Eingabe bezüglich luminalem NaCl. Die Mittel sind vasoaktive Substanzen die entweder die Größe oder die Empfindlichkeit der TGF-Antwort verändern.

Faktoren, die die TGF-Empfindlichkeit verringern, umfassen:

Der Schwellenwert, bei dem die Schleife der Henle-Durchflussrate Rückkopplungsreaktionen auslöst, ist betroffen. Eine proteinreiche Ernährung beeinflusst die Rückkopplungsaktivität, indem sie die glomeruläre Filtrationsrate eines einzelnen Nephrons erhöht und die Na- und Cl-Konzentrationen in der frühen distalen Tubulusflüssigkeit niedriger macht. Das Signal, das die TG-Rückkopplungsantwort auslöst, ist betroffen. Die erhöhte Belastung der Niere durch eine proteinreiche Ernährung ist das Ergebnis einer erhöhten Reabsorption von NaCl .

  • Glomeruläre Rückkopplung der Verbindungsröhrchen (CTGF) : CTGF wird durch eine erhöhte Natriumkonzentration am Verbindungsröhrchensegment des Nephrons ausgelöst und beinhaltet die Aktivierung des epithelialen Natriumkanals (ENaC). CTGF hat die Fähigkeit, den TGF-Mechanismus zu modulieren, und ist entscheidend für das Verständnis von Nierenschäden, die bei salzempfindlicher Hypertonie und Nierenspendern beobachtet werden.

Faktoren, die die TGF-Empfindlichkeit erhöhen, umfassen:

  • Adenosin
  • Thromboxan
  • 5-HETE
  • Angiotensin II
  • Prostaglandin E2
  • Aldosteron
    • Aldosteron im Lumen des Verbindungstubulus verbessert die glomeruläre Rückkopplung des Verbindungstubulus (CTGF) über einen nichtgenomischen Effekt, an dem GPR30-Rezeptoren und ein Natrium / Wasserstoff-Austauscher (NHE) beteiligt sind. Aldosteron im Lumen des Verbindungstubulus verstärkt den CTGF über einen cAMP / PKA / PKC-Weg und stimuliert die O2− -Erzeugung. Dieser Prozess kann durch Erhöhung des glomerulären Kapillardrucks zur Schädigung der Nieren beitragen.

Siehe auch

Verweise

Weiterführende Literatur