YAP1 - YAP1
YAP1 ( Ja-assoziiertes Protein 1 ), auch bekannt als YAP oder YAP65 , ist ein Protein, das als Transkriptionsregulator wirkt, indem es die Transkription von Genen aktiviert, die an der Zellproliferation beteiligt sind und apoptotische Gene unterdrücken . YAP1 wird im Hippo-Signalweg gehemmt, was die zelluläre Kontrolle der Organgröße und die Tumorsuppression ermöglicht . YAP1 wurde zuerst aufgrund ihrer Fähigkeit identifiziert , mit dem verbinden SH3 - Domäne von Ja und Src - Protein - Tyrosin - Kinasen . YAP1 ist ein starkes Onkogen , das bei verschiedenen menschlichen Krebsarten amplifiziert wird.
Struktur
Die Klonierung des YAP1-Gens erleichterte die Identifizierung einer modularen Proteindomäne , die als WW-Domäne bekannt ist . Zwei Spleiß- Isoformen des YAP1-Genprodukts wurden ursprünglich identifiziert, YAP1-1 und YAP1-2 genannt, die sich durch das Vorhandensein von zusätzlichen 38 Aminosäuren unterschieden , die die WW-Domäne kodierten. Abgesehen von der WW - Domäne, der modulare Aufbau von YAP1 enthält einen Prolin -reichen Bereich ganz am Aminoterminus , die durch einen TID (TEAD folgte Transkriptionsfaktor zusammenwirkenden Domäne). Als nächstes folgt auf eine einzelne WW-Domäne, die in der YAP1-1-Isoform vorhanden ist, und zwei WW-Domänen, die in der YAP1-2-Isoform vorhanden sind, das SH3-BM (Src Homologie 3 Bindungsmotiv). Auf das SH3-BM folgt ein TAD (Transkriptionsaktivierungsdomäne) und ein PDZ-Domänen- bindendes Motiv (PDZ-BM) (Abbildung 1).
Funktion
YAP1 ist ein transkriptioneller Co-Aktivator und seine proliferative und onkogene Aktivität wird durch seine Assoziation mit der TEAD-Familie von Transkriptionsfaktoren angetrieben , die Gene hochregulieren, die das Zellwachstum fördern und die Apoptose hemmen . Mehrere andere funktionelle Partner von YAP1 wurden identifiziert, darunter RUNX, SMADs, p73, ErbB4, TP53BP, LATS1/2, PTPN14, AMOTs und ZO1/2. YAP1 und sein enger Paralog , TAZ ( WWTR1 ), sind die Haupteffektoren des Hippo-Tumorsuppressorwegs. Wenn der Weg aktiviert wird, und YAP1 TAZ sind phosphoryliert an einem Serin - Rest und in der sequestriert Zytoplasma von 14-3-3 - Proteinen. Wenn der Hippo-Signalweg nicht aktiviert ist, dringen YAP1/TAZ in den Zellkern ein und regulieren die Genexpression .
Es wird berichtet, dass mehrere Gene durch YAP1 reguliert werden, darunter Birc2, Birc5, Bindegewebe-Wachstumsfaktor (CTGF), Amphiregulin (AREG), Cyr61, Hoxa1 und Hoxc13.
Es wurde auch gezeigt, dass YAP/TAZ als Steifigkeitssensoren fungieren und die Mechanotransduktion unabhängig von der Hippo-Signalkaskade regulieren.
Da YAP und TAZ transkriptionelle Co-Aktivatoren sind, besitzen sie keine DNA-bindenden Domänen. Stattdessen regulieren sie im Kern die Genexpression durch TEAD1-4, bei denen es sich um sequenzspezifische Transkriptionsfaktoren handelt, die die Haupttranskriptionsleistung des Hippo-Signalwegs vermitteln. Die YAP/TAZ- und TEAD-Interaktion hemmt kompetitiv und dissoziiert aktiv die TEAD/VGLL4-Interaktion, die als Transkriptionsrepressor fungiert. Mausmodelle mit YAP-Überexpression zeigen eine Hochregulierung der TEAD-Zielgenexpression, die zu einer erhöhten Expansion von Vorläuferzellen und Gewebeüberwucherung führt.
Verordnung
Biochemische Regulierung
Auf biochemischer Ebene ist YAP Teil des Hippo-Signalwegs und wird von diesem reguliert, wo eine Kinasekaskade zu seiner „Inaktivierung“ führt, zusammen mit der von TAZ. In dieser Signalkaskade phosphorylieren TAO-Kinasen Ste20-ähnliche Kinasen, MST1/2, an ihren Aktivierungsschleifen (Thr183 für MST1 und Thr180 für MST2). Aktives MST1/2 phosphoryliert dann SAV1 und MOB1A/B, die Gerüstproteine sind, die bei der Rekrutierung und Phosphorylierung von LATS1/2 helfen. LATS1/2 kann auch durch zwei Gruppen von MAP4Ks phosphoryliert werden. LATS1/2 phosphoryliert dann YAP und TAZ, wodurch sie an 14-3-3 binden, was zu einer zytoplasmatischen Sequestrierung von YAP und TAZ führt. Das Ergebnis der Aktivierung dieses Weges ist die Einschränkung des Eindringens von YAP/TAZ in den Zellkern.
Mechanotransduktive Regulation
Darüber hinaus wird YAP durch mechanische Signale wie Steifigkeit der extrazellulären Matrix (ECM), Dehnung, Scherspannung oder Klebefläche reguliert, Prozesse, die von der Integrität des Zytoskeletts abhängig sind. Es wird angenommen, dass diese mechanisch induzierten Lokalisierungsphänomene das Ergebnis einer durch Kernabflachung induzierten Porengrößenänderung, mechanosensitiven Kernmembran-Ionenkanälen, mechanischer Proteinstabilität oder einer Vielzahl anderer Faktoren sind. Diese mechanischen Faktoren wurden auch mit bestimmten Krebszellen über eine Kernerweichung und eine höhere ECM-Steifigkeit in Verbindung gebracht. Unter diesem Rahmen würde der Phänotyp der nuklearen Erweichung von Krebszellen die Abflachung des Kerns als Reaktion auf eine Kraft fördern, was eine YAP-Lokalisierung verursacht, was seine Überexpression und die Proliferation in onkogenen Zellen erklären könnte. Darüber hinaus könnte der Phänotyp mit höherer ECM-Steifigkeit, der häufig bei Tumoren aufgrund einer verstärkten Integrin-Signalgebung beobachtet wird, die Zelle und den Zellkern abflachen, was wiederum zu einer höheren YAP-Kernlokalisation führt. Ebenso wurde gezeigt, dass der gegenteilige Effekt der nuklearen Versteifung als Ergebnis einer Vielzahl von Stimuli, wie einer Überexpression von Lamin A, die nukleäre YAP-Lokalisierung verringert.
Onkogene Rolle
Jüngste Erkenntnisse über die Rolle des Hippo-Signalwegs bei der Krebsprogression haben große Vorfreude und großes Interesse geweckt. Eine Hyperaktivierung von YAP und TAZ wurde bei vielen Krebsarten durchdringend beobachtet und die YAP/TAZ-vermittelte transkriptionelle Aktivität ist an der Entwicklung von abnormalem Zellwachstum beteiligt. Während YAP jedoch als Proto-Onkogen identifiziert wurde, haben neuere Studien auch seine Funktion als Tumorsuppressor in Abhängigkeit vom zellulären Kontext gezeigt.
Klinische Bedeutung
Heterozygote Funktionsverlustmutationen im YAP1- Gen wurden in zwei Familien mit schweren Augenfehlbildungen mit oder ohne extraokuläre Merkmale wie Hörverlust, Lippenspalte, geistige Behinderung und Nierenerkrankung identifiziert.
Der Hippo/YAP-Signalweg kann neuroprotektive Wirkungen ausüben, indem er die Unterbrechung der Blut-Hirn-Schranke nach einer zerebralen Ischämie/Reperfusionsverletzung abschwächt .
Als Wirkstoffziel
Das Onkogen YAP1 dient als Ziel für die Entwicklung neuer Krebsmedikamente. Es wurden kleine Verbindungen identifiziert, die den YAP1-TEAD-Komplex stören oder die Bindungsfunktion von WW-Domänen blockieren. Diese kleinen Moleküle stellen Leitverbindungen für die Entwicklung von Therapien für Krebspatienten dar, die ein amplifiziertes oder überexprimiertes YAP-Onkogen enthalten.
Externe Links
- Übersicht aller in der PDB für UniProt verfügbaren Strukturinformationen : P46937 (Human Transcriptional Coactivator YAP1) bei der PDBe-KB .
- Übersicht aller in der PDB für UniProt verfügbaren Strukturinformationen : P46938 (Mouse Transcriptional Coactivator YAP1) in der PDBe-KB .