Belimumab - Belimumab
Fabelhaftes Fragment von Belimumab. PDB : 5Y9K .
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| Monoklonaler Antikörper | |
|---|---|
| Art | Ganzer Antikörper |
| Quelle | Mensch |
| Ziel | B-Zell-Aktivierungsfaktor (BAFF, BLyS) |
| Klinische Daten | |
| Namen austauschen | Benlysta |
| Andere Namen | LymphoStat-B |
| AHFS / Drugs.com | Monographie |
| MedlinePlus | a611027 |
| Lizenzdaten | |
| Schwangerschaft Kategorie |
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| Wege Verwaltung |
Intravenös |
| ATC-Code | |
| Rechtsstellung | |
| Rechtsstellung | |
| Kennungen | |
| CAS-Nummer | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEMBL | |
| Chemische und physikalische Daten | |
| Formel | C 6714 H 10428 O 2102 S 52 |
| Molmasse | 126 450 .30 g · mol -1 |
  (Was ist das?) (überprüfen)
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Belimumab , das unter dem Markennamen Benlysta vertrieben wird , ist ein menschlicher monoklonaler Antikörper , der den B-Zell-Aktivierungsfaktor (BAFF), auch als B-Lymphozyten-Stimulator (BLyS) bekannt , hemmt . In den USA, Kanada und der Europäischen Union ist die Behandlung von systemischem Lupus erythematodes (SLE) zugelassen.
Die häufigsten Nebenwirkungen sind bakterielle Infektionen wie Bronchitis (Infektion der Lunge) und Infektion der Harnwege (Strukturen, die Urin produzieren oder transportieren), Durchfall und Übelkeit (Übelkeit). Infektionen können bei jüngeren Kindern wahrscheinlicher sein.
Medizinische Anwendungen
Belimumab wird hauptsächlich bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes angewendet . Als es 2011 eingeführt wurde, war es das erste neue Medikament, das zur Behandlung von Lupus seit 56 Jahren zugelassen wurde. Der Umsatz stieg im ersten Quartal 2012 auf 31,2 Mio. USD.
In klinischen Studien wurde festgestellt, dass Belimumab bei der Behandlung von SLE sicher ist, der Nutzen war jedoch gering, und in Phase-III-Studien wurden die schwersten Fälle von SLE ausgeschlossen, bei denen Nieren- und Hirnschäden auftraten. Gutachter der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) äußerten sich besorgt darüber, dass das Medikament nur "marginal" wirksam sei und dass es in der Behandlungsgruppe mehr Todesfälle gebe. Verteidiger sagten, dass Belimumab den Patienten zusätzlich zu seiner bescheidenen Wirksamkeit ermöglichte, den Einsatz von Kortikosteroiden signifikant zu reduzieren .
Belimumab war in klinischen Phase-II-Studien zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis nicht wirksam . Es war in Phase-II-Studien zum Sjögren-Syndrom mäßig wirksam .
Im Dezember 2020 wurde Belimumab von der FDA zur Behandlung von Lupusnephritis in Kombination mit einer Standardbehandlung zugelassen.
Nebenwirkungen und Wechselwirkungen
Häufige Nebenwirkungen von Belimumab sind Übelkeit , Durchfall und Fieber sowie Überempfindlichkeits- und Infusionsreaktionen, die bei 0,9% der Patienten schwerwiegend waren. Die Aufsichtsbehörden empfehlen, Patienten vor einer Belimumab-Infusion mit einem Antihistaminikum zu behandeln .
Da Belimumab ein Immunsuppressivum ist , wurden bei Patienten, die mit dem Medikament behandelt wurden, schwerwiegendere Infektionen und Todesfälle gemeldet als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden .
Es wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt, aber die Kombination von Belimumab mit anderen Immunsuppressiva - insbesondere solchen, die auf B-Lymphozyten abzielen , wie z. B. Anti-CD20- Therapien - könnte das Risiko schwerer Infektionen erhöhen. Ebenso wird die Kombination von Belimumab mit intravenösem Cyclophosphamid oder Lebendimpfstoffen nicht empfohlen.
Wirkmechanismus
B-Lymphozyten (B-Zellen), die Teil der normalen Immunantwort sind, sind auch für die überaggressive Reaktion verantwortlich, die bei Autoimmunerkrankungen wie SLE auftritt. B-Zellen entwickeln sich im Knochenmark und reifen peripher in sekundären lymphoiden Organen und im Darm weiter. Wenn Autoimmun-B-Zellen das körpereigene Gewebe angreifen, werden sie normalerweise durch Selbstmord ( Apoptose ) zerstört. Forscher theoretisieren, dass SLE verursacht wird, wenn sich Autoimmun-B-Zellen vermehren und Überlebensfaktoren sie vor dem Selbstmord der Zellen schützen.
Der B-Zell-Aktivierungsfaktor (BAFF), auch B-Lymphozyten-Stimulator (BLyS) genannt, ist für die Entwicklung und das Überleben von B-Zellen erforderlich. Bei SLE-Patienten ist BAFF überexprimiert, was zur Proliferation und zum Überleben von Autoimmun-B-Zellen führen kann. Belimumab bindet an BAFF und verhindert, dass es an B-Zellen bindet. Ohne BAFF begehen B-Zellen Selbstmord und tragen nicht mehr zur Autoimmunschädigung von SLE bei.
BAFF wird von einer Vielzahl von Zellen sekretiert: Monozyten und Makrophagen ; Stromazellen des Knochenmarks ; Astrozyten bei bestimmten Glioblastomen ; Synoviozyten bei rheumatoider Arthritis; und Speichel Epithelzellen in Sjögren - Syndrom. Es interagiert mit drei Membranrezeptoren auf B-Lymphozyten:
- BAFF-R (BAFF-Rezeptor)
- BCMA (B-Zell-Reifungsantigen)
- TACI (Transmembranaktivator und Calciummodulator und Cyclophylinliganden-Interaktor)
Wenn BAFF auf B-Zellen an BAFF-R und BCMA bindet, sind die Spiegel von Bcl-2 , einem Überlebensfaktor, erhöht. Wenn alle drei BAFF - Rezeptoren stimuliert werden, Niveaus von NF - kappa B , die beitragen Zellproliferation und Differenzierung , werden in dem erhöhten Zellkern .
Ein anderer BAFF ähnlicher B-Zell-Aktivator ist APRIL ( ein proliferationsinduzierender Ligand ), aber APRIL aktiviert nur BCMA und TACI, nicht BAFF-R.
Belimumab reduziert die Anzahl der zirkulierenden B-Zellen, aber monoklonale Anti-CD20-Antikörper reduzieren die Anzahl noch weiter. Es ist möglich, dass Belimumab hauptsächlich an zirkulierendes lösliches BAFF bindet und daher nicht die antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität induziert, die von diesem Antikörper vom IgG1- Typ erwartet werden könnte . [Besseres, aktuelleres Zitat erforderlich]
Entdeckung und Geschichte
Der B-Zell-Aktivierungsfaktor ist ein natürlich vorkommendes Protein , das von Forschern der National Jewish Health (vormals National Jewish Medical and Research Center) und der University of Colorado entdeckt wurde , die im Mai 1999 gemeinsam ein Papier mit detaillierten Angaben zu ihren Ergebnissen veröffentlichten und das Protein benannten TALL-1 . Das gleiche Protein wurde in einem anderen im Juni 1999 veröffentlichten Artikel als BAFF bezeichnet , und in einem im Juli dieses Jahres veröffentlichten Artikel wurde es von Human Genome Sciences (HGS) als BLyS (kurz für B-Lymphozyten-Stimulator) bezeichnet. Sechs Jahre später wurde eine Studie veröffentlicht, die die Schlüsselrolle von BLyS bei der Differenzierung, dem Überleben und der Aktivierung von B-Zellen zeigt.
Im Oktober 2000 einigten sich HGS und Cambridge Antibody Technology (CAT) darauf, gemeinsam monoklonale Antikörper gegen BLyS zu entwickeln. Im Rahmen dieser Vereinbarung würde CAT Antikörper identifizieren und HGS würde geeignete für klinische Studien auswählen. Im Jahr 2003 berichteten CAT-Forscher, dass sie mithilfe der Phagendisplay- Technologie eine Reihe von mehr als 1.000 verschiedenen Antikörpern hervorgerufen hatten, von denen die Hälfte die Bindung von BLyS an seinen Rezeptor inhibierte. Später in diesem Jahr wurde einer dieser Antikörper isoliert und charakterisiert. Es wurde LymphoStat-B genannt und später Belimumab genannt.
Im August 2006 haben HGS und GlaxoSmithKline (GSK) eine Vereinbarung zur gemeinsamen Entwicklung und Vermarktung geschlossen, in deren Rahmen HGS mit Unterstützung von GSK Phase-III-Studien für Belimumab durchführen wird. Die Unternehmen würden sich zu gleichen Teilen an den Entwicklungskosten der Phase III / IV, den Vertriebs- und Marketingkosten sowie den Gewinnen aller im Rahmen der Vereinbarung kommerzialisierten Produkte beteiligen. Am 13. Februar 2007 gaben HGS und GSK den Beginn der ersten von zwei klinischen Phase-III-Studien mit Belimumab bei Patienten mit aktivem Lupus erythematodes bekannt.
Es wurden zwei klinische Phase-III-Studien durchgeführt, an denen insgesamt 1.684 Patienten mit einem Wert von ≥ 6 bei der SELENA-SLEDAI-Bewertung der Lupusaktivität teilnahmen. Der primäre Endpunkt war eine Verringerung der SELENA-SLEDAI-Bewertung um ≥4 und mehrerer anderer Faktoren nach 52 Wochen. Belimumab verbesserte die Ansprechrate signifikant, verringerte die Krankheitsaktivität und schwere Fackeln und wurde gut vertragen. Bei 58% der mit Belimumab (10 mg / kg) zusätzlich zur Standardtherapie behandelten Patienten waren die SELENA-SLEDAI-Werte über 52 Wochen um ≥ 4 Punkte reduziert, verglichen mit 46% der mit Placebo behandelten Patienten. Patienten afroamerikanischer oder afrikanischer Abstammung sprachen jedoch nicht signifikant auf Belimumab an.
Diese Studien umfassten keine Patienten mit den schwersten Formen von SLE, bei denen die Nieren oder das Zentralnervensystem aktiv geschädigt wurden. Probanden mit aktiver Nierenerkrankung wurden in Phase-II-Studien eingeschlossen.
FDA-Zulassung
Unter dem Handelsnamen Benlysta erhielt Belimumab am 9. März 2011 die FDA-Zulassung für die Behandlung von SLE, obwohl die Mitglieder des Beirats befürchteten, dass die Verbesserung von 4 Punkten auf der SELENA-SLEDA-Skala geringfügig war, und trotz Vorbehalten gegen zusätzliche Todesfälle in der EU Behandlungsgruppe. Es wurde anschließend auch in Kanada und der Europäischen Union genehmigt.
Basierend auf der Anzahl der zur Behandlung benötigten Patienten müssen ungefähr elf Patienten behandelt werden, damit einer davon profitiert.
Kosten
In einem typischen akademischen Zentrum in den USA betragen die Gesamtkosten für das erste Jahr der Behandlung mit Belimumab 28.000 USD. Belimumab ist viel teurer als andere Medikamente zur Behandlung von Lupus, darunter Prednison (140 USD pro Jahr), Hydroxychloroquin (132 USD), orales Methotrexat (432 USD), Azathioprin (468 USD) und Mycophenolatmofetil (1.224 USD).
Im Vereinigten Königreich berechnete das National Institute for Health and Care Excellence die Kosten für Belimumab auf 61.200 GBP pro qualitätsbereinigtem Lebensjahr (QALY). Dies ist mehr als die normalerweise akzeptierten Kosten von 20.000 bis 30.000 GBP pro QALY. Der Hersteller bot dem britischen National Health Service einen Rabatt in Höhe eines vertraulichen Betrags an, der ihn jedoch immer noch nicht in den akzeptablen Bereich brachte.
Verwandte Drogen
Blisibimod , ein Inhibitor sowohl von löslichem als auch von membrangebundenem BAFF, hat in klinischen Studien eine ähnliche Reduktion von B-Zellen gezeigt und wird in einer klinischen Phase-II-Studie für Patienten mit Lupus untersucht.
BR3-Fc , ein rekombinantes Fusionsprotein, das mit dem extrazellulären Ligandenbindungsanteil von BAFF-R aufgebaut ist, blockiert die Aktivierung dieses Rezeptors durch BLyS und befindet sich in einem frühen Stadium der pharmazeutischen Entwicklung.
Rituximab , ein monoklonaler Anti-CD20-Antikörper, wurde für einige Indikationen zugelassen. Ocrelizumab , Ofatumumab und Anti-CD20-Monoklonale der "dritten Generation" befinden sich in der Entwicklung.
Andere Medikamente gegen die Hyperaktivität von B-Lymphozyten umfassen Atacicept , ein rekombinantes Fusionsprotein , das mit dem extrazellulären Ligandenbindungsanteil von TACI aufgebaut ist und die Aktivierung von TACI durch APRIL und BLyS blockiert. Es schlug eine Phase-II-Studie für Multiple Sklerose fehl .
Verweise
Externe Links
- "Belimumab" . Arzneimittelinformationsportal . US National Library of Medicine.