Beta-Sekretase 1 - Beta-secretase 1
Beta-Sekretase 1 , auch bekannt als beta-site Amyloid Precursor Protein spaltendes Enzym 1 , beta-site APP spaltendes Enzym 1 ( BACE1 ), Membran-assoziierte Asparaginprotease 2 , Memapsin-2 , Aspartylprotease 2 und ASP2 , ist ein Enzym das beim Menschen vom BACE1- Gen kodiert wird . Die Expression von BACE1 wird hauptsächlich in Neuronen beobachtet .
BACE1 ist eine Asparaginsäure-Protease, die für die Bildung von Myelinscheiden in peripheren Nervenzellen wichtig ist: Bei Mäusen ist die Expression von BACE1 in den postnatalen Stadien hoch, wenn eine Myelinisierung stattfindet. Das Transmembranprotein enthält zwei Aspartatreste im aktiven Zentrum in seiner extrazellulären Proteindomäne und kann als Dimer fungieren , sein zytoplasmatischer Schwanz wird für die korrekte Reifung und einen effizienten intrazellulären Transport benötigt, beeinflusst jedoch nicht die Aktivität. Es wird als produziert Proenzym , die endoproteolitc Entfernung tritt nach BACE Blättern endoplasmatische Retikulum , in dem Golgi - Apparate . Darüber hinaus erhält das Pro-Peptid zusätzliche Zucker, um die Molekülmasse zu erhöhen. und der Schwanz wurde palmitoyliert .
Die BACE1 Expression durch den Entzündungszustand beeinflusst: während AD die Zytokine die Verringerung PPAR1 ein Inhibitor der BACE1 mRNA).
Rolle bei der Alzheimer-Krankheit
BACE1 ist die wichtigste Beta-Sekretase für die Bildung von Amyloid-β- Peptiden in den Neuronen.
Die Erzeugung der 40 oder 42 Aminosäuren langen Amyloid-β- Peptide , die im Gehirn von Alzheimer-Patienten aggregieren, erfordert zwei sequentielle Spaltungen des Amyloid-Vorläuferproteins (APP). Die extrazelluläre Spaltung von APP durch BACE1 erzeugt ein lösliches extrazelluläres Fragment und ein an die Zellmembran gebundenes Fragment, das als C99 bezeichnet wird. Die Spaltung von C99 innerhalb seiner Transmembrandomäne durch -Sekretase setzt die intrazelluläre Domäne von APP frei und produziert Amyloid-β. Da die Gamma-Sekretase APP näher an der Zellmembran spaltet als BACE1, entfernt sie ein Fragment des Amyloid-β-Peptids. Die anfängliche Spaltung von APP durch α-Sekretase anstelle von BACE1 verhindert die eventuelle Bildung von Amyloid-β unter Bildung von P3 , dies zeigt, dass BACE1 und Alpha-Sekretase um die APP-Prozessierung konkurrieren.
Im Gegensatz zu APP und den Presenilin- Proteinen, die für die ili-Sekretase wichtig sind, verursachen keine bekannten Mutationen im Gen, das für BACE1 kodiert, eine früh einsetzende, familiäre Alzheimer-Krankheit , die eine seltene Form der Erkrankung ist. Es wurde jedoch gezeigt, dass die Spiegel dieses Enzyms bei der weitaus häufiger auftretenden sporadischen Alzheimer-Krankheit mit spätem Beginn erhöht sind. BACE2 ist ein enges Homolog von BACE1 ohne berichtete APP-Spaltung in vivo .
Der physiologische Zweck der Spaltung von APP und anderen Transmembranproteinen durch BACE ist unbekannt: Einige Studien beobachteten, dass BACE1 an der Myelinisierung beteiligt ist (es wird zusammen mit Neuregulin 1 Typ III exprimiert ). Analog zur APP-Prozessierung ist die VGSC- Untereinheit Beta ein Substrat für BACE1.
Eine Mutation mit einem einzigen Rest in APP verringert jedoch die Fähigkeit von BACE1, es zu spalten, um Amyloid-beta zu produzieren, und verringert das Risiko von Alzheimer und anderen kognitiven Beeinträchtigungen.
BACE-Hemmer
Medikamente zur Blockierung dieses Enzyms (BACE-Hemmer) würden theoretisch den Aufbau von Beta-Amyloid verhindern und (gemäß der Amyloid-Hypothese ) dazu beitragen, die Alzheimer-Krankheit zu verlangsamen oder zu stoppen.
Bei Alzheimer
Mehrere Unternehmen befinden sich in der Anfangsphase der Entwicklung und Erprobung dieser potenziellen Behandlungsklasse. Im März 2008 wurden Phase-I-Ergebnisse für den Kandidaten CTS-21166 von CoMentis Inc. veröffentlicht.
Im April 2012 veröffentlichte Merck & Co. , Inc. Ergebnisse der Phase I für seinen Kandidaten Verubecestat (MK-8931). Merck hat im Dezember 2012 eine Phase-II/III-Studie mit MK-8931 begonnen, die voraussichtlich im Juli 2019 abgeschlossen sein wird. Im Februar 2017 stellte Merck seine Spätstadium-Studie mit Verubecestat bei leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Krankheit ein, nachdem berichtet wurde, dass " so gut wie keine Chance", so ein unabhängiges Expertengremium zu arbeiten. Dies geschah nur drei Monate, nachdem Eli Lilly & Co. ihren eigenen Rückschlag mit Solanezumab angekündigt hatten . Die Ergebnisse der Merck-Studie zu Verubecestat an Patienten mit Alzheimer im Frühstadium werden noch im Februar 2019 erwartet.
Im September 2014 gaben AstraZeneca und Eli Lilly and Company eine Vereinbarung zur Mitentwicklung von Lanabecestat (AZD3293) bekannt. Eine zulassungsrelevante klinische Studie der Phase II/III mit Lanabecestat begann Ende 2014, wurde jedoch 2018 aufgrund schlechter Ergebnisse vor ihrem geplanten Abschluss gestoppt.
Ein weiterer BACE1-Hemmer, der Phase-II-Studien erreicht hat, ist der Eli-Lilly-Hemmer LY2886721. Die Daten der Phase-I-Studie wurden erstmals auf der Konferenz der Alzheimer's Association International im Jahr 2012 präsentiert. Die tägliche Einnahme über 2 Wochen reduzierte die BACE1-Aktivität um 50–75 % und die CSF-Aβ42 um 72 % (Willis et al., 2012; Bowman Rogers und Strobel , 2013). Vor kurzem berichtete Lilly, dass die Phase-II-Studie mit LY2886721 aufgrund von Leberanomalien, die bei 4 von 45 Patienten festgestellt wurden, abgebrochen wurde (Rogers, 2013). Diese Toxizität muss jedoch nicht mit dem Wirkmechanismus des Inhibitors zusammenhängen, sondern kann Off-Target-Effekte darstellen, da die Lebern von BACE1-Knockout-Mäusen normal sind.
Mögliche Nebenwirkungen
Tests an Mäusen haben gezeigt, dass BACE-Proteasen, insbesondere BACE1, für die ordnungsgemäße Funktion der Muskelspindeln notwendig sind . Diese Ergebnisse legen die Möglichkeit nahe, dass BACE-hemmende Medikamente, die derzeit zur Behandlung von Alzheimer untersucht werden, erhebliche Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer gestörten motorischen Koordination haben können, obwohl BACE1- Knockout- Mäuse gesund sind.
Beziehung zu Plasmepsin
BACE1 ist entfernt mit der pathogenen Asparaginsäure-Protease Plasmepsin verwandt , die ein potenzieller Angriffspunkt für zukünftige Anti-Malaria-Medikamente ist.
Verweise
Weiterlesen
- Hong L, He X, Huang X, Chang W, Tang J (2005). „Strukturelle Merkmale von menschlichem Memapsin 2 (Beta-Sekretase) und ihre biologischen und pathologischen Auswirkungen“. Acta Biochimica und Biophysica Sinica . 36 (12): 787–92. doi : 10.1093/abbs/36.12.787 . PMID 15592644 .
- Johnston JA, Liu WW, Todd SA, Coulson DT, Murphy S, Irvine GB, Passmore AP (2006). „Expression und Aktivität des Beta-Site-Amyloid-Vorläuferprotein-spaltenden Enzyms bei der Alzheimer-Krankheit“. Transaktionen der Biochemischen Gesellschaft . 33 (Teil 5): 1096–100. doi : 10.1042/BST20051096 . PMID 16246054 . S2CID 44248549 .
- Dominguez DI, Hartmann D, De Strooper B (2006). „BACE1 und Presenilin: zwei ungewöhnliche Aspartyl-Proteasen, die an der Alzheimer-Krankheit beteiligt sind“ . Neurodegenerative Erkrankungen . 1 (4–5): 168–74. doi : 10.1159/000080982 . PMID 16908986 .
- Zacchetti D, Chieregatti E, Bettegazzi B, Mihailovich M, Sousa VL, Grohovaz F, Meldolesi J (2007). „BACE1-Expression und Aktivität: Relevanz bei der Alzheimer-Krankheit“. Neurodegenerative Erkrankungen . 4 (2–3): 117–26. doi : 10.1159/000101836 . PMID 17596706 . S2CID 32898359 .
Externe Links
- Die MEROPS Online-Datenbank für Peptidasen und ihre Inhibitoren: A01.004
- Beta-Secretase: Molekül des Monats , von David Goodsell, RCSB Protein Data Bank
- Standort des menschlichen BACE1- Genoms und Detailseite des BACE1- Gens im UCSC-Genom-Browser .
- Übersicht aller in der PDB für UniProt verfügbaren Strukturinformationen : P56817 (Human Beta- Secretase 1) in der PDBe-KB .
