Epigenetik von Angst- und stressbedingten Störungen - Epigenetics of anxiety and stress–related disorders

Die Epigenetik von Angst- und stressbedingten Störungen ist das Feld, das die Beziehung zwischen epigenetischen Veränderungen von Genen und Angst- und stressbedingten Störungen untersucht , einschließlich psychischer Störungen wie der generalisierten Angststörung (GAD), der posttraumatischen Belastungsstörung und der Zwangsstörung (OCD) und mehr.

Epigenetische Modifikationen spielen eine Rolle bei der Entstehung und Vererbung dieser Erkrankungen und der damit verbundenen Symptome. Beispielsweise spielt die Regulation der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse durch Glukokortikoide eine große Rolle bei der Stressreaktion und wird bekanntermaßen epigenetisch reguliert.

Ab 2015 wurde die meiste Arbeit in Tiermodellen in Labors durchgeführt, und wenig Arbeit wurde am Menschen geleistet; die Arbeit ist noch nicht auf die klinische Psychiatrie anwendbar .

Epigenetische Autoren, Radierer und Leser

Epigenetische Veränderungen werden von Enzymen durchgeführt, die als Writer bekannt sind, die epigenetische Modifikationen hinzufügen können, Eraser, die epigenetische Modifikationen löschen, und Reader, die epigenetische Modifikationen erkennen und einen nachgeschalteten Effekt verursachen können. Stressinduzierte Modifikationen dieser Writer, Radiergummis und Reader führen zu wichtigen epigenetischen Modifikationen wie DNA-Methylierung und Acetylierung.

DNA-Methylierung

DNA-Methylierung ist eine Art epigenetischer Modifikation, bei der Methylgruppen an Cytosine der DNA angefügt werden . DNA-Methylierung ist ein wichtiger Regulator der Genexpression und wird normalerweise mit Genrepression in Verbindung gebracht.

MeCP2

Laborstudien haben gezeigt, dass Stress im frühen Leben bei Nagetieren eine Phosphorylierung des Methyl-CpG-bindenden Proteins 2 ( MeCP2 ) verursachen kann, eines Proteins, das bevorzugt CpGs bindet und am häufigsten mit der Unterdrückung der Genexpression in Verbindung gebracht wird. Die stressabhängige Phosphorylierung von MeCP2 bewirkt, dass MeCP2 von der Promotorregion eines Gens namens Arginin-Vasopressin ( avp ) dissoziiert , wodurch avp demethyliert und hochreguliert wird. Dies kann von Bedeutung sein, da Arginin-Vasopressin dafür bekannt ist, die Stimmung und das kognitive Verhalten zu regulieren. Darüber hinaus reguliert Arginin-Vasopressin das Corticotropin-Releasing-Hormon (CRH), das für die Stressreaktion wichtig ist. Somit könnte eine stressinduzierte Hochregulierung von Avp aufgrund von Demethylierung Stimmung, Verhalten und Stressreaktionen verändern. Die Demethylierung dieses Locus kann durch eine reduzierte Bindung von DNA-Methyltransferasen (DNMT), einem Enzym, das der DNA Methylgruppen anfügt, an diesem Locus erklärt werden.

Es ist bekannt, dass MeCP2 mit mehreren anderen Enzymen wechselwirkt, die Chromatin modifizieren (z. B. HDAC-haltige Komplexe und Corepressoren) und wiederum die Aktivität von Genen regulieren, die die Stressreaktion entweder durch Erhöhung oder Verringerung der Stresstoleranz modulieren. Beispielsweise kann eine epigenetische Hochregulierung von Genen, die die Stressreaktion verstärken, eine verringerte Stresstoleranz in einem Organismus verursachen. Diese Wechselwirkungen hängen vom Phosphorylierungsstatus von MeCP2 ab, der, wie bereits erwähnt, durch Stress verändert werden kann.

DNMT1

DNA-Methyltransferase 1 (DNMT1) gehört zu einer Familie von Proteinen, die als DNA-Methyltransferasen bekannt sind, bei denen es sich um Enzyme handelt, die der DNA Methylgruppen hinzufügen. DNMT1 ist spezifisch an der Aufrechterhaltung der DNA-Methylierung beteiligt; daher wird sie auch als Erhaltungsmethylase DNMT1 bezeichnet. DNMT1 hilft bei der Regulation der Genexpression, indem es Promotorregionen von Genen methyliert , was eine transkriptionelle Repression dieser Gene verursacht.

DNMT1 wird unter Stress imitierender Exposition sowohl in vitro als auch in vivo unter Verwendung eines Mausmodells transkriptionell reprimiert . Dementsprechend verursacht die transkriptionelle Repression von DNMT1 als Reaktion auf eine langfristige stressimitierende Exposition eine verminderte DNA-Methylierung, die ein Marker für die Genaktivierung ist. Insbesondere kommt es zu einer verminderten Methylierung eines Gens namens fkbp5 , das als auf Glucocorticoid ansprechendes Gen bei der Stressreaktion eine Rolle spielt. Somit kann chronischer Stress eine Demethylierung und Hyperaktivierung eines stressbezogenen Gens verursachen, was zu einer erhöhten Stressreaktion führt.

Darüber hinaus hat der DNMT1 -Genlocus die Methylierung bei Personen erhöht, die einem Trauma ausgesetzt waren und eine posttraumatische Belastungsstörung (PTSD) entwickelten. Bei traumaexponierten Personen, die keine PTSD entwickelten, trat keine erhöhte Methylierung von DNMT1 auf. Dies kann auf einen epigenetischen Phänotyp hindeuten, der PTSD-anfällige und PTSD-resiliente Personen nach Trauma-Exposition unterscheiden kann.

Transkriptionsfaktoren

Transkriptionsfaktoren sind Proteine, die DNA binden und die Transkription von Genen in RNA wie mRNA , tRNA , rRNA und mehr modulieren ; somit sind sie wesentliche Bestandteile der Genaktivierung. Stress und Traumata können die Expression von Transkriptionsfaktoren beeinflussen, die wiederum DNA-Methylierungsmuster verändern.

Beispielsweise wird das durch den Transkriptionsfaktor Nervenwachstum induzierte Protein A (NGFI-A, auch NAB1 genannt) als Reaktion auf eine hohe mütterliche Fürsorge bei Nagetieren hochreguliert und als Reaktion auf eine geringe mütterliche Fürsorge (eine Form von Stress im frühen Leben) herunterreguliert ). Ein verringerter NGFI-A-Wert aufgrund geringer mütterlicher Fürsorge erhöht die Methylierung eines Glucocorticoid-Rezeptor- Promotors bei Ratten. Es ist bekannt, dass Glucocorticoid eine Rolle bei der Herunterregulierung der Stressreaktion spielt; daher verursacht eine Herunterregulierung des Glucocorticoid-Rezeptors durch Methylierung eine erhöhte Stressempfindlichkeit.

Histonacetylierung

Histonacetylierung und -deacetylierung ist eine Art epigenetischer Modifikation, bei der Acetylgruppen an Lysin an Histonschwänzen hinzugefügt werden. Die Histonacetylierung, die von Enzymen durchgeführt wird, die als Histonacetyltransferasen (HATs) bekannt sind, entfernt die positive Ladung von Lysin und führt zu einer Genaktivierung, indem die Wechselwirkung des Histons mit negativ geladener DNA geschwächt wird. Im Gegensatz dazu führt die Histondeacetylierung durch Histondeacetylasen (HDACs) zu einer Deaktivierung von Genen.

HDAC

Die Transkriptionsaktivität und Expression von HDACs wird als Reaktion auf Stress im frühen Leben verändert. Bei Tieren, die früh Stress ausgesetzt sind, ist die HDAC-Expression in jungen Jahren tendenziell niedriger und höher, wenn sie älter sind. Dies deutet auf eine altersabhängige Wirkung von Stress im frühen Leben auf die HDAC-Expression hin. Diese HDACs können zur Deacetylierung und damit zur Aktivierung von Genen führen, die die Stressreaktion hochregulieren und die Stresstoleranz verringern.

Transgenerationale epigenetische Einflüsse

Genomweite Assoziationsstudien haben gezeigt, dass psychiatrische Störungen teilweise vererbbar sind; die Vererbung kann jedoch nicht vollständig durch die klassische Mendelsche Genetik erklärt werden . Es wird postuliert, dass die Epigenetik eine Rolle spielt. Dies liegt daran, dass es starke Hinweise auf transgenerationale epigenetische Effekte im Allgemeinen gibt. Zum Beispiel fand eine Studie die Übertragung von DNA-Methylierungsmustern von Vätern auf Nachkommen während der Spermatogenese. Insbesondere bei psychischen Erkrankungen haben mehrere Studien gezeigt, dass Merkmale von psychiatrischen Erkrankungen (wie Merkmale von PTSD und anderen Angststörungen) epigenetisch übertragen werden können. Die Exposition der Eltern gegenüber verschiedenen positiven und negativen Stimuli kann diese transgenerationalen epigenetischen und verhaltensbezogenen Auswirkungen verursachen.

Belastung der Eltern durch Traumata und Stress

Traumata und Stress bei einem Elternteil können epigenetische Veränderungen bei seinen Nachkommen verursachen. Dies wurde sowohl in Populations- als auch in experimentellen Studien beobachtet.

Holocaust

Eine epidemiologische Studie, die Verhaltens-, physiologische und molekulare Veränderungen bei den Kindern von Holocaust- Überlebenden untersuchte, fand epigenetische Modifikationen eines Glucocorticoid-Rezeptor-Gens Nr3c1 . Dies ist von Bedeutung, da Glucocorticoid ein Regulator der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA) ist und bekanntermaßen die Stressreaktion beeinflusst. Diese stressbedingten epigenetischen Veränderungen wurden von anderen Merkmalen begleitet, die auf höheren Stress und Angst bei diesen Nachkommen hindeuteten, darunter erhöhte Symptome von PTSD, ein höheres Angstrisiko und höhere Spiegel des Stresshormons Cortisol .

Experimentelle Beweise

Auch die Wirkung der Stressbelastung der Eltern wurde experimentell untersucht. Beispielsweise vererbten männliche Mäuse, die durch schlechte mütterliche Fürsorge – ein Szenario, das dem menschlichen Kindheitstrauma ähnelt – in ihrer frühen Kindheit Stress ausgesetzt waren – epigenetische Veränderungen, die zu Verhaltensänderungen bei den Nachkommen führten. Nachkommen erlebten eine veränderte DNA-Methylierung von Stressreaktionsgenen wie CB1 und CRF2 im Kortex sowie epigenetische Veränderungen im Transkriptionsregulationsgen MeCP2. Auch die Nachkommen waren stressempfindlicher, was dem veränderten epigenetischen Profil entspricht. Diese Veränderungen hielten bis zu drei Generationen an.

In einem anderen Beispiel wurden männliche Mäuse als eine Form von Stress sozial isoliert. Die Nachkommen dieser Mäuse hatten eine erhöhte Angst als Reaktion auf Stressbedingungen, erhöhte Stresshormonspiegel, eine Fehlregulation der HPA-Achse, die eine Schlüsselrolle bei der Stressreaktion spielt, und mehrere andere Merkmale, die auf eine erhöhte Stressempfindlichkeit hindeuteten.

Vererbung kleiner nicht-kodierender RNA

Studien haben gezeigt, dass Stress im frühen Leben, der durch schlechte mütterliche Fürsorge induziert wird, das Epigenom der Spermien bei männlichen Mäusen verändert. Insbesondere die Expressionsmuster von Small- Non-Coding -RNAs (sncRNAs) sind in den Spermien sowie in stressbedingten Regionen des Gehirns verändert. Die Nachkommen dieser Mäuse zeigten die gleichen Veränderungen der sncRNA-Expression im Gehirn, aber nicht im Sperma. Diese Veränderungen waren mit Verhaltensänderungen der Nachkommen gekoppelt, die mit dem Verhalten der gestressten Väter vergleichbar waren, insbesondere in Bezug auf die Stressreaktion. Wenn die sncRNAs im Sperma der Väter isoliert und in befruchtete Eizellen injiziert wurden, erbten die resultierenden Nachkommen außerdem das Stressverhalten des Vaters. Dies legt nahe, dass stressinduzierte Modifikationen von sncRNAs in Spermien die Vererbung des Stressphänotyps unabhängig von der DNA des Vaters verursachen können.

Die Exposition der Eltern gegenüber positiver Stimulation

Übung

So wie elterlicher Stress die Epigenetik der Nachkommen verändern kann, verursacht die Exposition der Eltern gegenüber positiven Umweltfaktoren auch epigenetische Veränderungen. Zum Beispiel führten männliche Mäuse, die an freiwilligen körperlichen Übungen teilnahmen, zu Nachkommen, die ein reduziertes Angstgedächtnis und ein angstähnliches Verhalten als Reaktion auf Stress hatten. Diese Verhaltensänderung erfolgte wahrscheinlich aufgrund der Expression kleiner nicht-kodierender RNAs, die in Samenzellen der Väter verändert wurden.

Stress-Effekt-Umkehr

Darüber hinaus kann die Aussetzung von Vätern einer bereichernden Umgebung die Auswirkungen von Stress im frühen Leben auf ihre Nachkommen umkehren. Wenn auf Stress im frühen Leben eine Bereicherung der Umwelt folgt, wird angstähnliches Verhalten bei den Nachkommen verhindert. Ähnliche Studien wurden beim Menschen durchgeführt und legen nahe, dass die DNA-Methylierung eine Rolle spielt.

Posttraumatische Belastungsstörung (PTSD)

Posttraumatische Belastungsstörung (PTSD) ist eine stressbedingte psychische Störung, die als Reaktion auf traumatische oder sehr belastende Erfahrungen auftritt. Es wird angenommen, dass sich PTSD als Ergebnis einer Interaktion zwischen diesen traumatischen Erfahrungen und genetischen Faktoren entwickelt. Es gibt Hinweise darauf, dass die Epigenetik dabei ein Schlüsselelement ist.

DNA-Methylierung

Durch eine Reihe von Humanstudien ist bekannt, dass PTSD die DNA-Methylierung von Cytosinresten in mehreren Genen beeinflusst, die an der Stressreaktion, der Neurotransmitteraktivität und mehr beteiligt sind.

Humanstudien zur Unterstützung der Rolle der DNA-Methylierung bei PTSD

Genetische Loci	Ergebnisse)
SLC6A4	Nach Traumaexposition erhöhen niedrige Methylierungsspiegel von SLC6A4 das Risiko einer PTSD; hohe Methylierungswerte verringern das Risiko von PTSD
MAN2C1	Eine höhere MAN2C1- Methylierung korreliert mit einem höheren PTSD-Risiko bei Personen, die traumatischen Ereignissen ausgesetzt sind
TPR, CLEC9A , APC5, ANXA2 , TLR8	PTSD ist mit einer erhöhten globalen Methylierung dieser Gene verbunden
ADCYAP1R1	Eine höhere Methylierung ist mit PTSD-Symptomen bei Personen verbunden, die einem Trauma ausgesetzt sind
LINE-1, Alu	Bei Veteranen nach dem Einsatz, die eine PTSD entwickelten, wurde eine höhere Methylierung dieser Loci beobachtet als bei denen, die keine PTSD entwickelten
SLC6A3	Eine hohe SLC6A3-Promotor-Methylierung, kombiniert mit einem SLC6A3-Allel mit neun Wiederholungen, korreliert mit einem höheren PTSD-Risiko
IGF2 , H19 , IL8 , IL16 , IL18	Höhere Methylierung von IL18, aber niedrigere Methylierung von H19 und IL18 wird mit eingesetzten Veteranen in Verbindung gebracht, die eine PTSD entwickelt haben<
NR3C1	Niedrigere Methylierungsniveaus der NR3C1 1B- und 1C-Promotoren sind mit PTSD verbunden; Väter mit PTSD haben Nachkommen mit höherer NR3C1 1F-Promotor-Methylierung; Niedrigere Spiegel der Methylierung des NR3C1 1F-Promotors sind bei Kampfveteranen mit PTSD verbunden; Höhere NR3C1-Methylierung bei männlichen (aber nicht bei weiblichen) Überlebenden des ruandischen Genozids ist mit einem verringerten PTSD-Risiko verbunden

Hypothalamus-Hypophyse-Nebennieren-Achse

Die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-(HPA)-Achse spielt eine Schlüsselrolle bei der Stressreaktion. Basierend auf mehreren Befunden scheint die HPA-Achse bei PTSD fehlreguliert zu sein. Ein häufiger Stoffwechselweg, der in der HPA-Achse fehlreguliert ist, umfasst ein Hormon, das als Glukokortikoid bekannt ist, und sein Rezeptor, die die Stresstoleranz durch Herunterregulieren der Stressreaktion unterstützen. Eine Fehlregulation von Glucocorticoid und/oder Glucocorticoid-Rezeptor kann die Stresstoleranz stören und das Risiko stressbedingter Erkrankungen wie PTSD erhöhen. Epigenetische Modifikationen spielen bei dieser Fehlregulation eine Rolle, und diese Modifikationen werden wahrscheinlich durch die traumatische/stressige Erfahrung verursacht, die PTSD auslöste.

NR3C1

Nr3c1 ist ein Gen, das einen Glucocorticoid-Rezeptor (GR) kodiert und viele GR-Response-Elemente enthält. Stress im frühen Leben erhöht die Methylierung des 1 _F- Promotors in diesem Gen (oder des _17- Promotor-Analogons bei Nagetieren). Aufgrund seiner Rolle bei der Stressreaktion und seiner Verbindung mit frühkindlichem Stress war dieses Gen im Zusammenhang mit PTSD von besonderem Interesse und wurde sowohl bei Kriegsveteranen als auch bei Zivilisten bei PTSD untersucht.

In Studien mit Kampfveteranen hatten diejenigen, die eine PTSD entwickelten, eine geringere Methylierung des Nr3c1 1 _F- Promotors im Vergleich zu denen, die keine PTSD entwickelten. Darüber hinaus sprachen Veteranen, die eine PTSD entwickelten und eine höhere Nr3c1- Promotor-Methylierung aufwiesen , besser auf eine langfristige Psychotherapie an als Veteranen mit PTSD, die eine niedrigere Methylierung aufwiesen . Diese Ergebnisse wurden in Studien mit Zivilisten mit PTSD rekapituliert. Bei Zivilisten ist PTSD mit niedrigeren Methylierungsniveaus in den T-Zellen der Exons 1 _B und 1 _C von Nr3c1 sowie einer höheren GR-Expression verbunden. Somit scheint es, dass PTSD verringerte Methylierungsniveaus von GR-Loci und erhöhte GR-Expression verursacht.

Obwohl diese Ergebnisse einer verminderten Methylierung und Hyperaktivierung von GR mit der Wirkung von Stress im frühen Leben an denselben Loci in Konflikt stehen, stimmen diese Ergebnisse mit früheren Ergebnissen überein, die die HPA-Aktivität bei Stress im frühen Leben gegenüber PTSD unterscheiden. Beispielsweise ist der Cortisolspiegel von HPA als Reaktion auf Stress im frühen Leben hyperaktiv, während er bei PTSD hypoaktiv ist. Somit kann der Zeitpunkt von Trauma und Stress – ob früh oder später im Leben – unterschiedliche Auswirkungen auf HPA und GR haben.

FKBP5

Fkbp5 kodiert für ein GR-responsives Protein, das als Fk506-Bindungsprotein 51 (FKBP5) bekannt ist. FKBP5 wird durch GR-Aktivierung induziert und wirkt bei negativem Feedback, indem es GR bindet und die GR-Signalisierung reduziert. Dieses Gen ist von besonderem Interesse, da einige FKBP5- Allele mit einem erhöhten PTSD-Risiko und der Entwicklung von PTSD-Symptomen korreliert wurden – insbesondere bei PTSD, die durch Widrigkeiten im frühen Leben verursacht wurde. Daher spielt FKBP5 wahrscheinlich eine wichtige Rolle bei PTSD.

Wie bereits erwähnt, korrelieren bestimmte FKBP5- Allele mit einem erhöhten PTSD-Risiko, insbesondere aufgrund eines frühen Lebenstraumas. Inzwischen ist bekannt, dass auch die epigenetische Regulation dieser Allele ein wichtiger Faktor ist. Zum Beispiel werden CpG-Stellen in Intron 7 von FKBP5 nach der Exposition gegenüber einem Kindheitstrauma, jedoch nicht nach einem Erwachsenentrauma, demethyliert. Darüber hinaus verändert sich die Methylierung von FKBP5 als Reaktion auf eine PTSD-Behandlung; daher könnten die Methylierungsniveaus von FKBP5 dem Fortschreiten und der Erholung der PTSD-Erkrankung entsprechen.

ADCYAP1 und ADCYAP1R1

Hypophysenadenylatcyclase-aktivierendes Polypeptid (ADCYAP1) und sein Rezeptor (ADCYAP1R1) sind auf Stress reagierende Gene, die neben vielen anderen Funktionen eine Rolle bei der Stressmodulation spielen. Darüber hinaus korrelieren hohe ADCYAP1-Spiegel im peripheren Blut mit der PTSD-Diagnose bei Frauen, die ein Trauma erlebt haben, was ADCYAP1 zu einem interessanten Gen im Zusammenhang mit PTSD macht.

Die epigenetische Regulation dieser Loci in Bezug auf PTSD erfordert noch weitere Untersuchungen, aber eine Studie hat ergeben, dass hohe Methylierungswerte von CpG-Inseln in ADCYAP1R1 PTSD-Symptome sowohl bei Männern als auch bei Frauen vorhersagen können.

Immundysregulation

PTSD wird oft mit einer Fehlregulation des Immunsystems in Verbindung gebracht. Dies liegt daran, dass eine Traumaexposition die HPA-Achse stören kann, wodurch die periphere Immunfunktion verändert wird.

Epigenetische Veränderungen wurden in immunbezogenen Genen von Personen mit PTSD beobachtet. Beispielsweise weisen eingesetzte Militärangehörige, die eine PTSD entwickelt haben, eine höhere Methylierung im immunbezogenen Gen Interleukin-18 (IL-18) auf. Dies hat Wissenschaftler interessiert, da hohe IL-18-Spiegel das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen erhöhen und Personen mit PTSD ein erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen haben. Somit kann eine stressinduzierte Immundysregulation durch Methylierung von IL-18 eine Rolle bei kardiovaskulären Erkrankungen bei Personen mit PTSD spielen.

Darüber hinaus ergab eine epigenomweite Studie, dass Personen mit PTSD veränderte Methylierungsgrade in den folgenden immunbezogenen Genen aufweisen: TPR , CLEC9A , APC5 , ANXA2 , TLR8 , IL-4 und IL-2 . Dies zeigt erneut, dass die Immunfunktion bei PTSD gestört ist, insbesondere durch epigenetische Veränderungen, die wahrscheinlich stressbedingt sind.

Alkoholkonsumstörung

Alkoholabhängigkeit und Stress interagieren in vielerlei Hinsicht. Stressbedingte Störungen wie Angstzustände und PTSD erhöhen beispielsweise bekanntermaßen das Risiko einer Alkoholkonsumstörung (AUD) und treten häufig als Komorbidität auf . Dies kann zum Teil darauf zurückzuführen sein, dass Alkohol einige Symptome dieser Erkrankungen lindern und so die Alkoholabhängigkeit fördern kann. Umgekehrt kann ein früher Alkoholkonsum die Anfälligkeit für Stress und stressbedingte Störungen erhöhen. Darüber hinaus ist bekannt, dass Alkoholabhängigkeit und Stress ähnlichen neuronalen Signalwegen folgen, und diese Signalwege werden oft durch ähnliche epigenetische Modifikationen fehlreguliert.

Histonacetylierung

HDAC

Die Histonacetylierung wird durch Alkoholexposition und -abhängigkeit fehlreguliert, häufig durch fehlregulierte Expression und Aktivität von HDACs, die die Histonacetylierung modulieren, indem sie Acetylgruppen aus Lysinen der Histonschwänze entfernen. Beispielsweise wird die HDAC-Expression in Modellen des chronischen Alkoholkonsums hochreguliert. Von Monozyten abgeleitete dendritische Zellen von Alkoholkonsumenten haben im Vergleich zu Nichtkonsumenten eine erhöhte HDAC-Genexpression. Diese Ergebnisse werden auch durch In-vivo- Rattenstudien gestützt , die zeigen, dass die HDAC-Expression bei alkoholabhängigen Mäusen höher ist als bei nicht-abhängigen Mäusen. Darüber hinaus trägt der Knockout von HDAC2 bei Mäusen dazu bei, das Alkoholabhängigkeitsverhalten zu senken. Das gleiche Muster der HDAC-Expression wird beim Alkoholentzug beobachtet, aber eine akute Alkoholexposition hat den gegenteiligen Effekt; in vivo sind die HDAC-Expression und Histonacetylierungsmarker in der Amygdala verringert.

Die Dysregulation von HDACs ist signifikant, da sie eine Hoch- oder Herunterregulierung von Genen verursachen kann, die sowohl bei der Alkoholabhängigkeit als auch bei angstähnlichen Verhaltensweisen und der Interaktion zwischen beiden wichtige nachgeschaltete Auswirkungen haben. Ein wichtiges Beispiel ist BDNF (siehe "BDNF" unten).

BDNF

Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) ist ein Schlüsselprotein, das durch HDAC-Fehlregulation fehlreguliert wird. BDNF ist ein Protein, das die Struktur und Funktion neuronaler Synapsen reguliert. Es spielt eine wichtige Rolle bei der neuronalen Aktivierung, synaptischen Plastizität und dendritischen Morphologie – alles Faktoren, die die kognitive Funktion beeinflussen können. Eine Dysregulation von BDNF wird sowohl bei stressbedingten Störungen als auch bei Alkoholismus beobachtet; daher ist BDNF wahrscheinlich ein wichtiges Molekül in der Wechselwirkung zwischen Stress und Alkoholismus.

Beispielsweise wird BDNF durch akute Ethanolexposition fehlreguliert. Eine akute Ethanolexposition verursacht eine Phosphorylierung von CREB, die eine erhöhte Histonacetylierung an BDNF-Loci verursachen kann. Die Histonacetylierung reguliert BDNF hoch und reguliert wiederum ein nachgeschaltetes BDNF-Ziel, das als aktivitätsreguliertes Cytoskelett-assoziiertes Protein (Arc) bezeichnet wird, ein Protein, das für die Struktur und Bildung der dendritischen Wirbelsäule verantwortlich ist. Dies ist von Bedeutung, da die Aktivierung von Arc mit anxiolytischen (angstreduzierenden) Wirkungen verbunden sein kann. Daher kann der Alkoholkonsum epigenetische Veränderungen verursachen, die Stress und Angst lindern und dadurch ein Muster einer stressinduzierten Alkoholabhängigkeit erzeugen.

Die Alkoholabhängigkeit wird durch den Entzug von Ethanol verschlimmert. Dies liegt daran, dass der Ethanolentzug den gegenteiligen Effekt der Ethanolexposition hat; es verursacht eine verringerte CREB-Phosphorylierung, eine verringerte Acetylierung, eine Herunterregulierung von BDNF und eine Zunahme der Angst. Folglich verstärkt der Ethanolentzug den Wunsch nach anxiolytischen Wirkungen der Ethanolexposition. Darüber hinaus wird vorgeschlagen, dass eine chronische Ethanol-Exposition zu einer Hochregulierung der HDAC-Aktivität führt, was zu angstähnlichen Effekten führt, die durch eine akute Ethanol-Exposition nicht mehr gelindert werden können.

Potenzielle epigenetische medikamentöse Behandlungen

Die gebräuchlichsten Behandlungsmethoden für Angststörungen sind derzeit Benzodiazepine , Buspiron und Antidepressiva . Allerdings spricht etwa ein Drittel der Patienten mit Angststörungen nicht gut auf die aktuellen Anxiolytika an und viele andere haben therapieresistente Angststörungen. Neuere Forschungen zu DNA-Methylierungsänderungen in Genen in Genen, die Proteine ​​kodieren, die mit der HPA-Achse assoziiert sind, Histonmodifikationen und sncRNAs weisen darauf hin, dass epigenetische Medikamente möglicherweise wirksame Behandlungsmethoden für Angststörungen sind.

HDACi

Histon-Deacetylase-Inhibitoren (HDACi) fallen in fünf verschiedene Klassen, die nicht mit den vier verschiedenen Klassen von HDACs zu verwechseln sind. Die fünf Klassen von HDACi bestehen aus (I) Hydroxamsäuren , (II) kurzkettigen Fettsäuren , (III) Benzamiden , (IV) zyklischen Tetrapeptiden und (V) Sirtuin- Inhibitoren. Die drei Klassen von HDACs sind Klasse I, bestehend aus HDAC1 , HDAC2 , HDAC3 , HDAC8 , Klasse II, bestehend aus HDAC4 , HDAC5 , HDAC6 , HDAC7 , HDAC9 , HDAC10 , Klasse III, bestehend aus NAD+ -abhängigen HDACs und Klasse IV. bestehend aus HDAC11 . Während die meisten HDACi nur bestimmte Klassen von HDACs hemmen, können bestimmte HDACi gegen alle Klassen wirken, was sie zu Pan-Inhibitoren macht.

HDACi werden derzeit als potenzielle Anxiolytika erforscht. Derzeit ist der Wirkmechanismus von HDAC-Inhibitoren bei der Behandlung von Angststörungen nicht klar, da sie mehrere Targets beeinflussen und neben der Hemmung von HDACs mehrere pharmakologische Wirkungen haben. Es wurde jedoch gezeigt, dass sie eine DNA-Demethylierung verursachen, möglicherweise aufgrund eines Anstiegs der Spiegel von TET1 , einem demethylierenden Enzym. In den menschlichen peripheren Zellen von Patienten mit Angststörungen und in Tiermodellen von Angststörungen wird gezeigt, dass Gene wie GAD1 , NR3C1, BDNF, MAOA , HECA und FKBP5 hypermethyliert sind. Daher könnte der Wirkungsmechanismus von HDACi bei Angststörungen teilweise durch die Demethylierung dieser Gene erklärt werden.

Valproat

Valproat ist ein Medikament, das als HDACi auf HDACs der Klasse I und II wirkt. Bisher wurden sechs klinische Studien zu seiner Anwendung als Anxiolytikum durchgeführt. Fünf der sechs Studien wurden an Patienten mit Angststörungen durchgeführt und eine der Studien verwendete gesunde Probanden ohne Angststörungen. Von den fünf Studien, die an Patienten mit Angststörungen durchgeführt wurden, fanden drei heraus, dass Valproat Panikstörungen lindert, eine fand, dass Valproat soziale Angst reduziert und eine fand, dass Valproat die generalisierte Angst reduziert. Die an gesunden Probanden durchgeführte Studie ergab, dass Valproat Angstzustände reduziert und auch als Nervenleitungshemmer wirkt, was eine Erklärung für einige seiner angstreduzierenden Wirkungen sein könnte.

D-Cycloserin, Trichostatin-a, Suberoylanilidhydroxamsäure, Natriumbutyrat und Valproinsäure

Es wurden auch verschiedene präklinische Arzneimittelstudien mit anderen HDAC-Inhibitoren durchgeführt, wobei die meisten Arzneimittel auf die HDAC-Klassen I und II und einige wenige auf die Klassen IV und III abzielen. Es wurde festgestellt, dass das HDACi-Medikament d-Cycloserin die Angst bei 129S1/SvImJ-Mäusen reduziert, bei denen es sich um Mäuse handelt, die eine schlechte Extinktionsaufnahme und Wiederherstellung der angstinduzierten Unterdrückung der Herzfrequenzvariabilität, vergrößerte dendritische Dornen in basolateralen Amygdala- Neuronen und funktionelle Anomalien in der Cortico-Amygdala-Schaltung, die das Aussterben der Angst vermittelt. Trichostatin-a war die normalisierte BDNF- und Arc-Expression im zentralen und medialen Kern der Amygdala bei Ratten, die Alkoholentzug erfuhren. Suberoylanilid-Hydroxamsäure kehrte angstähnliches Verhalten und stressinduzierte gastrointestinale Überempfindlichkeit und die Produktion von Stuhltabletten signifikant um. Angst- und depressionsähnliche Verhaltensweisen, die durch Immobilisierungsstress und/oder Nikotinsucht verursacht wurden, wurden auch bei Mäusen reduziert, die mit HDACi- Natriumbutyrat und Valproinsäure behandelt wurden .

Laktat

In einer präklinischen Studie wurde festgestellt, dass Laktat, ein Metabolit , der während des Trainings auf natürliche Weise produziert wird, als HDAC II- und III-Modulator fungiert. Der Versuch wurde an C57BL/6-Mäusen durchgeführt, bei denen es sich um Mäuse handelt, die chronischem Stress in Form einer täglichen Niederlage durch eine aggressive CD-1-Maus ausgesetzt waren. Während Kontrollmäuse eine erhöhte soziale Vermeidung, Angst und Anfälligkeit für Depressionen zeigten, zeigten Mäuse, die vor jeder Niederlage Laktat erhielten, Widerstandsfähigkeit gegenüber Depressionen und Stress und reduzierten soziales Vermeiden und Angst. Laktat förderte diese Widerstandsfähigkeit, indem es die normalen HDAC-Werte und -Aktivitäten der Hippocampus-Klasse I wiederherstellte.

sncRNA

Vorläufige Forschungen zur Therapie mit kleinen nicht-kodierenden RNAs haben gezeigt, dass sie epigenetische Mechanismen der Genexpression regulieren und als Biomarker für Krankheiten fungieren könnten . Eine Therapieoption besteht darin, dass die sncRNAs bei Patienten mit Angststörungen gezielt hochreguliert werden . Eine andere Möglichkeit besteht darin, die miRNAs zu hemmen, um ihre Wirkung zu reduzieren, möglicherweise unter Verwendung von Antisense-Oligonukleotiden oder Antagomiren als Inhibitoren.

Siehe auch

• Verhaltensepigenetik

Verweise

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