Everolimus- Everolimus
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| Klinische Daten | |
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| Aussprache | Everolimus / ˌ ɛ v ə r oʊ l ə m ə s / |
| Namen austauschen | Afinitor, Zortress |
| Andere Namen | 42- O- (2-Hydroxyethyl)rapamycin , RAD001 |
| AHFS / Drugs.com | Monographie |
| MedlinePlus | a609032 |
| Lizenzdaten | |
| Schwangerschaft Kategorie |
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| Wege Verwaltung |
Mit dem Mund |
| ATC-Code | |
| Rechtsstellung | |
| Rechtsstellung | |
| Pharmakokinetische Daten | |
| Beseitigung Halbwertszeit | ~30 Stunden |
| Identifikatoren | |
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| CAS-Nummer | |
| PubChem- CID | |
| Arzneimittelbank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| CompTox-Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA-Infokarte |
100.149.896 
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| Chemische und physikalische Daten | |
| Formel | C 53 H 83 N O 14 |
| Molmasse | 958.240 g·mol -1 |
| 3D-Modell ( JSmol ) | |
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  (was ist das?) (überprüfen)
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Everolimus ist ein Medikament, das als Immunsuppressivum zur Verhinderung der Abstoßung von Organtransplantaten und zur Behandlung von Nierenzellkrebs und anderen Tumoren eingesetzt wird. Viel Forschung wurde auch zu Everolimus und anderen mTOR-Hemmern als zielgerichtete Therapie zur Anwendung bei einer Reihe von Krebsarten durchgeführt.
Es ist das 40- O- (2-Hydroxyethyl)-Derivat von Sirolimus und wirkt ähnlich wie Sirolimus als Inhibitor des Säugetier-Targets von Rapamycin (mTOR).
Es wird von Novartis unter den Handelsnamen Zortress (USA) und Certican (Europäische Union und andere Länder) in der Transplantationsmedizin sowie als Afinitor (allgemeine Tumore) und Votubia (Tumoren infolge von TSC ) in der Onkologie vermarktet . Everolimus ist auch von Biocon unter dem Markennamen Evertor erhältlich .
Es steht auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation .
Medizinische Anwendungen
Everolimus ist für verschiedene Erkrankungen zugelassen:
- Fortgeschrittener Nierenkrebs (US FDA im März 2009 zugelassen)
- Prävention der Organabstoßung nach Nierentransplantation (US FDA April 2010)
- Subependymales Riesenzell-Astrozytom (SEGA) im Zusammenhang mit tuberöser Sklerose (TS) bei Patienten, die für einen chirurgischen Eingriff nicht geeignet sind (US FDA Oktober 2010)
- Progressive oder metastasierende neuroendokrine Pankreastumoren, die nicht operativ entfernbar sind (Mai 2011)
- Brustkrebs bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem hormonrezeptorpositivem Krebs vom HER2-negativen Typ in Verbindung mit Exemestan (US FDA Juli 2012)
- Prävention der Organabstoßung nach Lebertransplantation (Feb 2013)
- Progressive, gut differenzierte, nicht-funktionelle, neuroendokrine Tumoren (NET) gastrointestinalen (GI) oder Lungen-Ursprungs mit inoperabler, lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung (US FDA Februar 2016).
- Tuberöse Sklerose-Komplex- assoziierte partielle Anfälle bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 2 Jahren. (US-FDA April 2018).
Nationaler Gesundheitsdienst des Vereinigten Königreichs
Der NHS England wurde wegen Verzögerungen bei der Entscheidung über eine Richtlinie zur Verschreibung von Everolimus zur Behandlung von Tuberöser Sklerose kritisiert . 20 Ärzte richteten einen Brief zur Unterstützung der Wohltätigkeitsorganisation Tuberöse Sklerose Association an den Vorstand, in dem sie sagten: „Rund 32 Patienten mit kritischem Bedarf, deren Ärzte glauben, dass die Everolimus-Behandlung ihre beste oder einzige Option ist, haben keine Hoffnung auf Zugang zu Finanzmitteln. Die meisten haben viele gewartet Bei etwa der Hälfte dieser Patienten besteht das unmittelbare Risiko eines katastrophalen Ereignisses (Nierenblutung oder Nierenversagen) mit einem hohen Risiko eines vermeidbaren Todes.“ Im Mai 2015 wurde berichtet, dass Luke Henry und Stephanie Rudwick, die Eltern eines an Tuberöse Sklerose erkrankten Kindes, versuchten, ihr Haus in Brighton zu verkaufen, um 30.000 Pfund für die Behandlung ihrer Tochter Bethany zu sammeln, die an Gehirn- und Nierentumoren leidet und Leber und leidet unter bis zu 50 epileptischen Anfällen pro Tag.
Klinische Versuche
Ab Oktober 2010 laufen Phase-III-Studien zu Magenkrebs , hepatozellulärem Karzinom und Lymphom . Über den experimentellen Einsatz von Everolimus bei refraktärer chronischer Graft-versus-Host-Krankheit wurde 2012 berichtet.
Zwischenergebnisse der Phase-III-Studie aus dem Jahr 2011 zeigten, dass die zusätzliche Gabe von Afinitor (Everolimus) zur Exemestan- Therapie gegen fortgeschrittenen Brustkrebs das progressionsfreie Überleben im Vergleich zur alleinigen Exemestan-Therapie signifikant verbessern kann .
Eine 2012 veröffentlichte Studie zeigt, dass die Sensitivität von Everolimus zwischen Patienten je nach Tumorgenom variiert. Eine Gruppe von Patienten mit fortgeschrittenem metastasiertem Blasenkarzinom (NCT00805129), die mit Everolimus behandelt wurden, zeigte einen einzigen Patienten, der 26 Monate lang vollständig auf die Behandlung mit Everolimus ansprach. Die Forscher sequenzierten das Genom dieses Patienten und verglichen es mit verschiedenen Referenzgenomen und den Genomen anderer Patienten. Sie fanden heraus, dass Mutationen in TSC1 zu einer verlängerten Ansprechdauer auf Everolimus und zu einer Verlängerung der Zeit bis zum Wiederauftreten von Krebs führten. Das mutierte TSC1 hatte diese Tumoren offenbar anfällig für eine Behandlung mit Everolimus gemacht.
Eine im Jahr 2014 veröffentlichte randomisierte, placebokontrollierte klinische Phase-2a -Studie mit Everolimus zeigte, dass Everolimus das Ansprechen auf einen Grippeimpfstoff bei gesunden älteren Probanden um 20 % verbesserte . Eine im Jahr 2018 veröffentlichte randomisierte, placebokontrollierte klinische Phase-2a-Studie zeigte, dass Everolimus in Kombination mit Dactolisib die Rate der gemeldeten Infektionen bei einer älteren Bevölkerung senkte.
Mechanismus
Im Vergleich zur Muttersubstanz Rapamycin ist Everolimus wasserlöslich. Im Vergleich zu Rapamycin ist Everolimus selektiver für den mTORC1- Proteinkomplex, mit geringem Einfluss auf den mTORC2- Komplex. Dies kann zu einer Hyperaktivierung der Kinase AKT über die Hemmung der mTORC1-Negativ-Feedback-Schleife führen, während die mTORC2-Positiv-Rückkopplung zu AKT nicht gehemmt wird. Diese AKT-Erhöhung kann bei einigen Zelltypen zu einem längeren Überleben führen. Somit hat Everolimus wichtige Auswirkungen auf das Zellwachstum, die Zellproliferation und das Zellüberleben.
Es wurde gezeigt, dass die mTORC1-Hemmung durch Everolimus Tumorblutgefäße normalisiert, tumorinfiltrierende Lymphozyten erhöht und die adoptive Zelltransfertherapie verbessert .
Darüber hinaus wird angenommen, dass mTORC2 eine wichtige Rolle im Glukosestoffwechsel und im Immunsystem spielt, was darauf hindeutet, dass die selektive Hemmung von mTORC1 durch Medikamente wie Everolimus viele der Vorteile von Rapamycin ohne die damit verbundene Glukoseintoleranz und Immunsuppression erreichen könnte .
TSC1 und TSC2 , die an der tuberösen Sklerose beteiligten Gene , wirken als Tumorsuppressorgene, indem sie die mTORC1-Aktivität regulieren. Somit führt entweder der Verlust oder die Inaktivierung eines dieser Gene zur Aktivierung von mTORC1.
Everolimus bindet an seinen Proteinrezeptor FKBP12 , der direkt mit mTORC1 interagiert und dessen nachgeschaltete Signalübertragung hemmt. Als Folge werden mRNAs, die für Proteine kodieren, die am Zellzyklus und am Glykolyseprozess beteiligt sind, beeinträchtigt oder verändert und das Tumorwachstum wird gehemmt.
Nebenwirkungen
Eine Studie mit 10 mg/Tag bei Patienten mit NETs mit GI oder Lunge berichtete: „Everolimus wurde bei 29 % der Patienten wegen Nebenwirkungen abgesetzt und bei 70 % der mit Everolimus behandelten Patienten war eine Dosisreduktion oder -verzögerung erforderlich 42 % der mit Everolimus behandelten Patienten und schlossen 3 tödliche Ereignisse ein (Herzversagen, Atemversagen und septischer Schock) Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz größer oder gleich 30 %) waren Stomatitis, Infektionen, Durchfall, periphere Ödeme, Müdigkeit und Hautausschlag. Die am häufigsten festgestellten Blutanomalien (Inzidenz größer oder gleich 50 %) waren Anämie, Hypercholesterinämie, Lymphopenie, erhöhte Aspartattransaminase (AST) und Nüchternhyperglykämie.
Rolle bei der Herztransplantation
Everolimus kann bei Herztransplantationen eine Rolle spielen, da gezeigt wurde, dass es die chronische Allotransplantat-Vaskulopathie bei solchen Transplantationen reduziert . Es kann auch eine ähnliche Rolle wie Sirolimus bei Nieren- und anderen Transplantationen spielen.
Rolle bei der Lebertransplantation
Obwohl Sirolimus aufgrund der möglichen frühen Leberarterienthrombose und des Transplantatverlustes Befürchtungen hinsichtlich der Verwendung von m-TOR-Inhibitoren bei Empfängern von Lebertransplantationen geweckt hatte, ist die Verwendung von Everolimus im Rahmen einer Lebertransplantation vielversprechend. Jeng et al. schlossen in ihrer Studie an 43 Patienten die Sicherheit von Everolimus in der Frühphase nach Lebertransplantation mit Lebendspendern. In ihrer Studie wurde keine Leberarterienthrombose oder Wundinfektion festgestellt. Auch eine mögliche Rolle von Everolimus bei der Verringerung des Wiederauftretens von Leberzellkarzinomen nach Lebertransplantation wurde korreliert. Ein angestrebter Talspiegel von 3 ng/ml nach 3 Monaten erwies sich bei Empfängern mit Nierenfunktionsstörung vor der Transplantation als vorteilhaft. In ihrer Studie zeigten 6 von 9 Patienten mit Nierenversagen eine signifikante Erholung der Nierenfunktion, während 3 eine weitere Verschlechterung aufwiesen, von denen einer eine Hämodialyse erforderte. Kürzlich veröffentlichter Bericht von Thorat et al. zeigten einen positiven Einfluss auf das hepatozelluläre Karzinom (HCC), wenn Everolimus als primäre Immunsuppression bereits in der ersten Woche nach einer Lebertransplantation mit Lebendspendern (LDLT) eingesetzt wurde. In ihrer retrospektiven und prospektiven Analyse am China Medical University Hospital in Taiwan wurde die Studienkohorte (n=66) in Abhängigkeit von der postoperativen Immunsuppression in zwei Gruppen eingeteilt. Gruppe A: HCC-Patienten, die eine immunsuppressive Therapie auf Everolimus + Tacrolimus- Basis erhielten (n = 37). Gruppe B: HCC-Patienten, die ein immunsuppressives Standardregime auf Tacrolimus- Basis ohne Everolimus erhielten (n=29). Der angestrebte Talspiegel für EVR lag bei 3–5 ng/ml, während er für TAC bei 8–10 ng/ml lag. Das 1-Jahres-, 3-Jahres- und 4-Jahres-Gesamtüberleben für Patienten der Gruppe A (Everolimus-Gruppe) betrug 94,95 %, 86,48 % bzw. 86,48 %, während es für Patienten der Gruppe B 82,75 %, 68,96 % und 62,06 % betrug. , bzw. ( p = 0,0217). Der erste 12-Monats-Bericht der laufenden multizentrischen prospektiven Everolimus-Studie in LDLT (H2307-Studie), Jeng LB et al. haben in der Everolimus-Gruppe nach 12 Monaten ein 0%-Rezidiv des HCC gezeigt. Jeng LB kam zu dem Schluss, dass eine frühe Einführung von Everolimus + reduziertem Tacrolimus in Bezug auf Wirksamkeit und Nierenfunktion nach 12 Monaten dem Standard-Tacrolimus nicht unterlegen war, wobei ein HCC-Rezidiv nur bei Tacrolimus-Kontrollpatienten auftrat.
Verwendung in Gefäßstents
Everolimus wird in arzneimittelfreisetzenden Koronarstents als Immunsuppressivum zur Vorbeugung einer Restenose eingesetzt . Abbott Vascular stellt einen Everolimus-freisetzenden Stent (EES) namens Xience Alpine her. Es verwendet die Kobalt-Chrom-Stent-Plattform Multi-Link Vision und Everolimus von Novartis. Das Produkt ist weltweit weit verbreitet, einschließlich der USA, der Europäischen Union und der asiatisch-pazifischen Länder (APAC). Boston Scientific vermarktet auch EES, wobei die jüngsten Angebote Promus Elite und Synergy sind.
Verwendung beim Altern
Die Hemmung von mTOR , dem molekularen Ziel von Everolimus, verlängert die Lebensdauer von Modellorganismen, einschließlich Mäusen, und die mTOR-Hemmung wurde als Anti-Aging-Therapie vorgeschlagen. Everolimus wurde in einer klinischen Studie von Novartis angewendet, und es wurde gezeigt, dass eine Kurzzeitbehandlung die Reaktion auf den Influenza-Impfstoff bei älteren Menschen verbessert, möglicherweise durch die Umkehrung der Immunseneszenz . Die Everolimus-Behandlung von Mäusen führt im Vergleich zu Sirolimus zu geringeren metabolischen Nebenwirkungen .
Siehe auch
Verweise
Weiterlesen
- R. Sedrani, S. Cottens, J. Kallen, W. Schuler (August 1998). „Chemische Modifikation von Rapamycin: die Entdeckung von SDZ RAD“. Transplantationsverfahren . 30 (5): 2192–4. doi : 10.1016/S0041-1345(98)00587-9 . PMID 9723437 .
Externe Links
- "Everolimus" . Informationsportal für Arzneimittel . US-amerikanische Nationalbibliothek für Medizin.