Hämolytisch-urämisches Syndrom - Hemolytic–uremic syndrome

Hämolytisch-urämisches Syndrom
Andere Namen	Hämolytisch-urämisches Syndrom, Thrombozytopenie und mikroangiopathische hämolytische Anämie in Verbindung mit verzerrten Erythrozyten
Schistozyten bei einer Person mit hämolytisch-urämischem Syndrom
Spezialität	Pädiatrie , Nephrologie
Symptome	Früh: Blutiger Durchfall , Erbrechen , Fieber Später: Niedrige Blutplättchen , niedrige rote Blutkörperchen , Nierenversagen
Komplikationen	Neurologische Probleme , Herzinsuffizienz
Typen	Shigatoxin-produzierendes E. coli HUS (STEC HUS), S. pneumoniae- assoziiertes HUS (SP-HUS), Atypisches hämolytisch -urämisches Syndrom (aHUS), Cobalamin C HUS
Ursachen	Infektion durch E. coli O157:H7 , Shigella , Salmonellen
Risikofaktoren	Jüngeres Alter, weiblich
Diagnosemethode	Bluttests, Stuhltests
Differenzialdiagnose	Thrombotische thrombozytopenische Purpura (TTP), disseminierte intravasale Gerinnung (DIC), künstliche Herzklappe
Behandlung	Unterstützende Pflege , Dialyse , Steroide , Bluttransfusionen , Plasmapherese
Prognose	<25% langfristige Nierenprobleme
Frequenz	1,5 pro 100.000 pro Jahr
Todesfälle	<5% Sterberisiko

Das hämolytisch- urämische Syndrom ( HUS ) ist eine Gruppe von Blutkrankheiten, die durch niedrige rote Blutkörperchen , akutes Nierenversagen und niedrige Blutplättchen gekennzeichnet sind . Zu den ersten Symptomen gehören typischerweise blutiger Durchfall , Fieber , Erbrechen und Schwäche. Mit fortschreitendem Durchfall treten dann Nierenprobleme und niedrige Blutplättchen auf. Kinder sind häufiger betroffen, aber die meisten Kinder erholen sich ohne bleibende gesundheitliche Schäden, obwohl einige Kinder schwerwiegende und manchmal lebensbedrohliche Komplikationen haben können. Erwachsene, insbesondere ältere Menschen, können eine kompliziertere Präsentation aufweisen. Komplikationen können neurologische Probleme und Herzinsuffizienz sein .

Die meisten Fälle treten nach infektiösem Durchfall aufgrund einer bestimmten E. coli-Art namens O157:H7 auf . Andere Ursachen sind S. pneumoniae , Shigella , Salmonella und bestimmte Medikamente. Der zugrunde liegende Mechanismus beinhaltet typischerweise die Produktion von Shiga-Toxin durch die Bakterien. Das atypische hämolytisch-urämische Syndrom (aHUS) ist oft auf eine genetische Mutation zurückzuführen und stellt sich anders dar. Beides kann jedoch zu weit verbreiteten Entzündungen und multiplen Blutgerinnseln in kleinen Blutgefäßen führen , einem Zustand, der als thrombotische Mikroangiopathie bekannt ist .

Die Behandlung umfasst unterstützende Behandlung und kann Dialyse , Steroide , Bluttransfusionen oder Plasmapherese umfassen . Etwa 1,5 von 100.000 Menschen sind pro Jahr betroffen. Weniger als 5% der Patienten mit dieser Erkrankung sterben. Von den übrigen haben bis zu 25 % anhaltende Nierenprobleme. HUS wurde erstmals 1955 als Syndrom definiert .

Anzeichen und Symptome

Nach dem Verzehr von kontaminierten Lebensmitteln können die ersten Infektionssymptome 1 bis 10 Tage später, normalerweise jedoch nach 3 bis 4 Tagen, auftreten. Diese frühen Symptome können Durchfall (der oft blutig ist), Magenkrämpfe, leichtes Fieber oder Erbrechen umfassen, was zu Dehydration und reduziertem Urin führt. HUS entwickelt sich typischerweise etwa 5–10 Tage nach den ersten Symptomen, es kann jedoch bis zu 3 Wochen dauern, bis es sich manifestiert, und tritt zu einer Zeit auf, in der sich der Durchfall bessert. Verwandte Symptome und Anzeichen sind Lethargie, verminderte Urinausscheidung , Blut im Urin , Nierenversagen , niedrige Blutplättchen (die für die Blutgerinnung benötigt werden) und Zerstörung der roten Blutkörperchen ( mikroangiopathische hämolytische Anämie ). Bluthochdruck , Gelbsucht (eine Gelbfärbung der Haut und des Weißen der Augen), Krampfanfälle und Blutungen in die Haut können ebenfalls auftreten. In einigen Fällen gibt es prominente neurologische Veränderungen.

Menschen mit HUS zeigen häufig die Symptome einer thrombotischen Mikroangiopathie (TMA), die Bauchschmerzen, niedrige Thrombozytenzahl, erhöhte Laktatdehydrogenase LDH (eine Chemikalie, die von geschädigten Zellen freigesetzt wird und daher ein Marker für Zellschäden ist) umfassen können, vermindertes Haptoglobin ( Hinweis auf den Abbau roter Blutkörperchen) Anämie (niedrige Anzahl roter Blutkörperchen), Schistozyten (geschädigte rote Blutkörperchen), erhöhtes Kreatinin (ein Proteinabfallprodukt, das vom Muskelstoffwechsel erzeugt und über die Nieren ausgeschieden wird), Proteinurie (Hinweis auf eine Nierenschädigung), Verwirrtheit, Müdigkeit, Schwellung , Übelkeit/Erbrechen und Durchfall. Darüber hinaus stellen sich Patienten mit aHUS typischerweise mit einem abrupten Einsetzen systemischer Anzeichen und Symptome wie akutes Nierenversagen, Hypertonie ( Bluthochdruck ), Myokardinfarkt (Herzinfarkt), Schlaganfall, Lungenkomplikationen, Pankreatitis (Entzündung der Bauchspeicheldrüse), Leber Nekrose (Tod von Leberzellen oder -gewebe), Enzephalopathie (Gehirndysfunktion), Krampfanfälle und Koma. Das Versagen von neurologischen, kardialen, renalen und gastrointestinalen (GI) Organen sowie der Tod können jederzeit unvorhersehbar auftreten, entweder sehr schnell oder nach längerer symptomatischer oder asymptomatischer Krankheitsprogression.

Ursache

Typisch HUS

STEC-HUS tritt nach der Einnahme eines Bakterienstamms auf, der Shiga-Toxin exprimiert, wie enterohämorrhagische Escherichia coli (EHEC), von denen E. coli O157:H7 der häufigste Serotyp ist .

Atypische HUS

Atypisches HUS (aHUS) macht 5–10 % der HUS-Fälle aus und ist größtenteils auf eine oder mehrere genetische Mutationen zurückzuführen, die eine chronische, unkontrollierte und übermäßige Aktivierung des Komplementsystems verursachen , einer Gruppe von Immunsignalfaktoren, die Entzündungen fördern, verstärken die Fähigkeit von Antikörpern und phagozytischen Zellen , Mikroben und beschädigte Zellen aus dem Körper zu entfernen und die Zellmembran des Erregers direkt anzugreifen. Dies führt zu einer Thrombozytenaktivierung , einer Schädigung der Endothelzellen und einer Aktivierung der weißen Blutkörperchen, was zu systemischer TMA führt, die sich als verringerte Thrombozytenzahl, Hämolyse (Zerfall roter Blutkörperchen), Schädigung mehrerer Organe und schließlich zum Tod äußert . Frühe Anzeichen einer systemischen Komplement-vermittelten TMA sind Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl unter 150.000 oder eine Abnahme von mindestens 25 % gegenüber dem Ausgangswert) und Anzeichen einer mikroangiopathischen Hämolyse, die durch erhöhte LDH-Spiegel, erniedrigtes Haptoglobin, erniedrigtes Hämoglobin (das sauerstoffhaltige Bestandteil des Blutes) und/oder das Vorhandensein von Schieferzellen. Ungeachtet der Anwendung einer unterstützenden Behandlung sterben schätzungsweise 33–40 % der Patienten mit der ersten klinischen Manifestation eines aHUS oder haben eine Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD), und 65 % der Patienten werden sterben, eine Dialyse benötigen oder eine dauerhafte Nierenerkrankung haben Schäden innerhalb des ersten Jahres nach Diagnose trotz Plasmaaustausch oder Plasmainfusionstherapie (PE/PI). Patienten, die die auftretenden Anzeichen und Symptome von aHUS überleben, erleiden einen chronischen thrombotischen und entzündlichen Zustand, der sie einem lebenslangen erhöhten Risiko für plötzliche Blutgerinnung, Nierenversagen, andere schwere Komplikationen und vorzeitigen Tod aussetzt.

In der Vergangenheit waren die Behandlungsoptionen für aHUS auf eine Plasmaaustausch- oder Plasmainfusionstherapie (PE/PI) beschränkt, die erhebliche Risiken birgt und sich in keiner kontrollierten Studie als wirksam erwiesen hat. Menschen mit aHUS und ESRD mussten sich auch einer lebenslangen Dialyse unterziehen, die eine 5-Jahres-Überlebensrate von 34–38 % hat.

Pathogenese

HUS ist eine der thrombotischen Mikroangiopathien , eine Kategorie von Erkrankungen, die STEC-HUS, aHUS und thrombotische thrombozytopenische Purpura (TTP) umfasst. STEC-HUS tritt nach der Einnahme eines Bakterienstamms auf, der Shiga-Toxin (e) exprimiert, normalerweise E. coli- Typen , die Verotoxin exprimieren (auch Shiga-ähnliches Toxin genannt ). E. coli kann stx1 und/oder stx2 Shiga-Toxine produzieren, wobei letztere gefährlicher sind. Eine Kombination beider Toxine in bestimmten Verhältnissen wird normalerweise mit HUS in Verbindung gebracht. Diese Shigatoxine binden GB3-Rezeptoren, Globotriaosylceramid , die im Nierengewebe mehr als in jedem anderen Gewebe vorhanden sind und auch in Neuronen des zentralen Nervensystems und anderen Geweben gefunden werden. Kinder haben mehr GB3-Rezeptoren als Erwachsene, weshalb Kinder möglicherweise anfälliger für HUS sind. Rinder, Schweine, Hirsche und andere Säugetiere haben keine GB3-Rezeptoren, können aber asymptomatische Träger von Shigatoxin-produzierenden Bakterien sein. Manche Menschen können auch asymptomatische Träger sein. Sobald die Bakterien kolonisiert sind, folgt typischerweise Durchfall, gefolgt von blutigem Durchfall , hämorrhagischer Kolitis. STEC-HUS geht normalerweise ein Prodromal von Durchfall voraus , das oft blutig ist und durch Shiga-ähnliche Toxin-produzierende Bakterien wie enterohämorrhagische Escherichia coli (EHEC) verursacht wird, von denen E. coli O157:H7 der häufigste Serotyp ist . Andere Serotypen verursachen ebenfalls Krankheiten und können als neue Ursachen für STEC-HUS auftreten, wie es bei E. coli O104:H4 der Fall war, das 2011 eine STEC-HUS-Epidemie in Deutschland auslöste .

Die typische Pathophysiologie von HUS beinhaltet die Bindung von Shiga-Toxin an den Globotriaosylceramid- Rezeptor (Gb3; auch Ceramidtrihexosid genannt, das sich bei Morbus Fabry anreichert ) auf der Oberfläche des glomerulären Endothels. Diese Aktion umfasst eine Kaskade von Signalisierungsereignissen, die zur Apoptose und zur Bindung von Leukozyten an Endothelzellen führt. Die Shigatoxin-aktivierten Endothelzellen werden dann durch einen nicht vollständig verstandenen Mechanismus thrombogen (gerinnselbildend), obwohl gezeigt wurde, dass sie die Freisetzung von Zytokinen und Chemokinen induzieren, die an der Thrombozytenaktivierung beteiligt sind. Darüber hinaus inaktiviert die Bindungswirkung von Shiga-Toxin eine Metalloproteinase namens ADAMTS13 , deren Mangel das eng verwandte TTP verursacht . Sobald ADAMTS13 deaktiviert ist, bilden sich Multimere des von-Willebrand-Faktors (vWF) und initiieren die Thrombozytenaktivierung, was die Bildung von Mikrothrombus verursacht. Die Aktivierung von Blutplättchen, die aus der Hemmung von ADAMTS13 resultiert, ist auf die Hyperaktivität großer Multimere des ungespaltenen vWF zurückzuführen. Die Arteriolen und Kapillaren des Körpers werden durch die resultierenden Komplexe aktivierter Blutplättchen verstopft , die über große multimere vWF an das Endothel angeheftet sind. Durch einen Mechanismus, der als mikroangiopathische Hämolyse bekannt ist , zerstören die wachsenden Thromben in kleineren Gefäßen rote Blutkörperchen (RBCs), wenn sie sich durch die verengten Blutgefäße quetschen und Schieferzellen oder Fragmente von abgescherten RBCs bilden. Das Vorhandensein von Schieferzellen ist ein wichtiger Befund, der bei der Diagnose von HUS hilft. Typischerweise führt diese Hämolyse zu einem Hämoglobinspiegel von weniger als 80 g/l.

Shiga-Toxin aktiviert direkt den alternativen Komplementweg und greift auch in die Komplementregulation ein, indem es an Komplementfaktor H, einen Inhibitor der Komplementkaskade, bindet. Shiga-Toxin verursacht eine Komplement-vermittelte Aktivierung von Blutplättchen, Leukozyten und Endothelzellen, was zu systemischer Hämolyse, Entzündung und Thrombose führt. Schwere klinische Komplikationen der TMA wurden bei Patienten 2 Wochen bis mehr als 44 Tage nach der Vorstellung mit STEC-HUS berichtet, wobei Verbesserungen des klinischen Zustands über diesen Zeitraum hinausgingen, was darauf hindeutet, dass die Komplementaktivierung über die akute klinische Präsentation hinaus und für mindestens . andauert 4 Monate.

Der Verzehr von Blutplättchen, wenn sie an den in den kleinen Gefäßen festsitzenden Thromben haften, führt typischerweise zu einer leichten oder mittelschweren Thrombozytopenie mit einer Blutplättchenzahl von weniger als 60.000 pro Mikroliter. Wie bei der verwandten Erkrankung TTP führt ein verminderter Blutfluss durch die verengten Blutgefäße des Mikrogefäßsystems zu einem verminderten Blutfluss zu lebenswichtigen Organen, und es kann sich eine Ischämie entwickeln. Die Nieren und das Zentralnervensystem (Gehirn und Rückenmark) sind die Körperteile, die am stärksten von einer hohen Durchblutung abhängig sind und somit die am wahrscheinlichsten betroffenen Organe sind. Im Vergleich zur TTP sind die Nieren beim HUS jedoch tendenziell stärker betroffen und das Zentralnervensystem ist seltener betroffen.

Im Gegensatz zur typischen disseminierten intravaskulären Gerinnung , die bei anderen Sepsisursachen und gelegentlich bei fortgeschrittenem Krebs beobachtet wird, werden Gerinnungsfaktoren bei HUS (oder TTP) und dem Gerinnungsscreen , Fibrinogenspiegel und Assays auf Fibrinabbauprodukte wie "D-Dimere" nicht verbraucht “, sind trotz niedriger Thrombozytenzahl (Thrombozytopenie) im Allgemeinen normal.

HUS tritt nach 3–7 % aller sporadischen E. coli O157:H7-Infektionen und bis zu etwa 20 % oder mehr der epidemischen Infektionen auf. Kinder und Jugendliche sind häufig betroffen. Insgesamt können die Nieren eine fleckige oder diffuse Nierenkortikalisnekrose aufweisen . Histologisch zeigen die Glomeruli verdickte und manchmal gespaltene Kapillarwände, die hauptsächlich auf eine endotheliale Schwellung zurückzuführen sind. Zusammen mit der Mesangiolyse werden auch große Ablagerungen von fibrinverwandten Materialien in den Kapillarlumen, subendothelial und im Mesangium gefunden. Interlobuläre und zuführenden Arteriolen zeigen fibrinoide Nekrose und Intima - Hyperplasie und von Thromben oft verschlossen.

STEC-HUS betrifft am häufigsten Säuglinge und Kleinkinder, tritt aber auch bei Erwachsenen auf. Die häufigste Form der Übertragung ist die Einnahme von ungekochtem Fleisch, nicht pasteurisierten Früchten und Säften, kontaminierten Produkten, Kontakt mit ungechlortem Wasser und die Übertragung von Mensch zu Mensch in Kindertagesstätten oder Langzeitpflegeeinrichtungen.

Im Gegensatz zu typischem HUS folgt aHUS nicht einer STEC-Infektion und es wird angenommen, dass es auf eine oder mehrere genetische Mutationen zurückzuführen ist, die eine chronische, unkontrollierte und übermäßige Aktivierung des Komplements verursachen. Dies führt zu einer Blutplättchenaktivierung , einer Schädigung der Endothelzellen und einer Aktivierung der weißen Blutkörperchen, was zu einer systemischen TMA führt, die sich in einer verringerten Blutplättchenzahl, Hämolyse , Schädigung mehrerer Organe und schließlich zum Tod äußert . Frühe Anzeichen einer systemischen komplementvermittelten TMA sind Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl unter 150.000 oder eine Abnahme von mindestens 25 % gegenüber dem Ausgangswert) und Anzeichen einer mikroangiopathischen Hämolyse, die durch erhöhte LDH-Spiegel, erniedrigtes Haptoglobin, erniedrigtes Hämoglobin und/oder die Vorhandensein von Schieferzellen.

Diagnose

Die Ähnlichkeiten zwischen HUS, aHUS und TTP machen eine Differenzialdiagnose unerlässlich. Alle drei dieser systemischen TMA-verursachenden Erkrankungen sind gekennzeichnet durch Thrombozytopenie und mikroangiopathische Hämolyse sowie eines oder mehrere der folgenden: neurologische Symptome (z. B. Verwirrtheit, zerebrale Krämpfe, Krampfanfälle); Nierenfunktionsstörung (z. B. erhöhtes Kreatinin, verringerte geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR], abnormale Urinanalyse); und gastrointestinale (GI) Symptome (z. B. Durchfall, Übelkeit/Erbrechen, Bauchschmerzen, Gastroenteritis). Das Vorliegen von Durchfall schließt aHUS als Ursache für TMA nicht aus, da 28% der Patienten mit aHUS mit Durchfall und/oder Gastroenteritis vorliegen. Die Erstdiagnose von aHUS wird oft im Zusammenhang mit einer initialen, komplementauslösenden Infektion gestellt, und Shigatoxin wird auch als Auslöser für die Identifizierung von Patienten mit aHUS in Betracht gezogen. Darüber hinaus wurden in einer Studie bei 8 von 36 (22 %) Patienten, bei denen STEC-HUS diagnostiziert wurde, Mutationen von Genen entdeckt, die für mehrere komplementregulatorische Proteine ​​kodieren. Das Fehlen einer identifizierten Mutation des komplementregulatorischen Gens schließt jedoch aHUS als Ursache der TMA nicht aus, da etwa 50% der Patienten mit aHUS eine identifizierbare Mutation in den komplementregulatorischen Genen fehlt.

Die Abklärung unterstützt die Differenzialdiagnose von TMA-verursachenden Erkrankungen. Ein positiver Shigatoxin/EHEC-Test bestätigt eine Ursache für STEC-HUS und ein schwerer ADAMTS13- Mangel (dh ≤ 5 % des normalen ADAMTS13-Spiegels) bestätigt die Diagnose von TTP.

Verhütung

Die Wirkung von Antibiotika bei Shiga-Toxin produzierenden E. coli ist unklar. Während einige frühe Studien Bedenken äußerten, zeigen neuere Studien entweder keine Wirkung oder einen Nutzen.

Behandlung

Die Behandlung umfasst unterstützende Behandlung und kann Dialyse , Steroide , Bluttransfusionen und Plasmapherese umfassen .

Während Eculizumab zur Behandlung des atypischen hämolytisch-urämischen Syndroms eingesetzt wird, gibt es seit 2018 keine Evidenz für seine Anwendung bei den wichtigsten Formen des HUS. Wissenschaftler versuchen zu verstehen, wie nützlich es wäre, Menschen oder Rinder zu immunisieren.

Prognose

Ein akutes Nierenversagen tritt bei 55–70% der Patienten mit STEC-HUS auf, obwohl bis zu 70–85% die Nierenfunktion wiedererlangen. Patienten mit aHUS haben im Allgemeinen schlechte Ergebnisse, wobei bis zu 50 % zu ESRD oder irreversiblen Hirnschäden fortschreiten; während der akuten Phase sterben bis zu 25 %. Bei aggressiver Behandlung überleben jedoch mehr als 90 % der Patienten die akute Phase des HUS und nur etwa 9 % können eine ESRD entwickeln. Ungefähr ein Drittel der Personen mit HUS weist viele Jahre später eine abnorme Nierenfunktion auf, und einige benötigen eine Langzeitdialyse. Weitere 8 % der Personen mit HUS haben andere lebenslange Komplikationen, wie Bluthochdruck, Krampfanfälle, Blindheit, Lähmung und die Auswirkungen der Entfernung eines Teils ihres Dickdarms. Die Gesamtmortalität durch HUS beträgt 5–15%. Kinder und ältere Menschen haben eine schlechtere Prognose.

Epidemiologie

Das Land mit der höchsten HUS-Inzidenz ist Argentinien und spielt eine Schlüsselrolle bei der Erforschung dieser Erkrankung.

In den Vereinigten Staaten wird die Gesamtinzidenz von HUS auf 2,1 Fälle pro 100.000 Personen/Jahr geschätzt, mit einer Spitzeninzidenz zwischen sechs Monaten und vier Jahren.

HUS und die E. coli- Infektionen, die es verursachen, sind seit den 1990er Jahren die Quelle vieler negativer Werbung für die FDA, die Fleischindustrie und Fast-Food-Restaurants, insbesondere in Bezug auf die Kontaminationen im Zusammenhang mit Jack-in-the-Box-Restaurants. Im Jahr 2006 kam es in den Vereinigten Staaten aufgrund von kontaminiertem Spinat zu einer Epidemie von schädlichen E. coli . Im Juni 2009 wurde Nestlé Toll House-Keksteig mit einem Ausbruch von E. coli O157:H7 in den Vereinigten Staaten in Verbindung gebracht, an dem 70 Menschen in 30 Staaten erkrankten.

Im Mai 2011 wurde Deutschland von einer Epidemie blutiger Durchfälle durch E. coli O104:H4-kontaminierte Bockshornkleesamen heimgesucht . Die Verfolgung der Epidemie ergab mehr als 3.800 Fälle, wobei sich in mehr als 800 Fällen HUS entwickelte, darunter 36 tödliche Fälle. Fast 90 % der HUS-Fälle traten bei Erwachsenen auf.

Verweise

Externe Links

• GeneReviews/NCBI/NIH/UW-Eintrag zum atypischen hämolytisch-urämischen Syndrom