Kainat-Rezeptor - Kainate receptor

Kainsäure
Glutaminsäure

Kainatrezeptoren oder Kainsäurerezeptoren ( KARs ) sind ionotrope Rezeptoren , die auf den Neurotransmitter Glutamat reagieren . Sie wurden zuerst durch ihre selektive Aktivierung durch den Agonisten Kainat , ein Medikament, das zuerst aus der Alge Digenea simplex isoliert wurde, als eigenständiger Rezeptortyp identifiziert . Sie wurden traditionell zusammen mit dem AMPA-Rezeptor als Rezeptoren vom Nicht- NMDA- Typ klassifiziert . KARs sind weniger bekannt als AMPA- und NMDA-Rezeptoren , die anderen ionotropen Glutamatrezeptoren . Postsynaptische Kainatrezeptoren sind an der exzitatorischen Neurotransmission beteiligt . Präsynaptische Kainatrezeptoren sind an der inhibitorischen Neurotransmission beteiligt, indem sie die Freisetzung des inhibitorischen Neurotransmitters GABA durch einen präsynaptischen Mechanismus modulieren .

Struktur

Es gibt fünf Arten von Kainat-Rezeptor-Untereinheiten, GluR 5 ( GRIK1 ), GluR 6 ( GRIK2 ), GluR 7 ( GRIK3 ), KA1 ( GRIK4 ) und KA2 ( GRIK5 ), die den AMPA- und NMDA-Rezeptor-Untereinheiten ähnlich sind und angeordnet werden können auf verschiedene Weise, um ein Tetramer , einen Rezeptor mit vier Untereinheiten, zu bilden. GluR 5-7 kann Homomere (ex. Einen Rezeptor ganz aus GluR5 zusammengesetzt) bilden und Heteromere (ex. Einem Rezeptor sowohl GluR bestehend 5 und GluR 6 ) jedoch KA1 und KA2 können nur funktionelle Rezeptoren mit einem der durch die Kombination bilden , GluR 5-7 Untereinheiten.

Seit 2009 werden die Kainat-Rezeptor-Untereinheiten entsprechend ihrem Gennamen umbenannt. Daher sind GluR5-7 jetzt GluK1-3 und KA1 und KA2 sind GluK4 bzw. GluK5.

Jede KAR-Untereinheit beginnt mit einer 400-Reste-extrazellulären N-terminalen Domäne, die eine Schlüsselrolle beim Zusammenbau spielt, gefolgt vom ersten Segment der Neurotransmitter-Bindungsspalte, genannt S1. Dieses Segment passiert dann die Zellmembran und bildet die erste von drei membranüberspannenden Regionen, M1. Das M2-Segment beginnt dann auf der zytoplasmatischen Seite der Membran, dringt etwa zur Hälfte in die Zellmembran ein und taucht dann wieder in das Zytoplasma ein. Dieses als "p-Schleife" bezeichnete Segment bestimmt die Calciumpermeabilität des Rezeptors. M2 wird zu M3, einem weiteren Transmembransegment, das auf der extrazellulären Seite austritt, um die Neurotransmitter-Bindungsstelle (ein Abschnitt namens S2) zu vervollständigen. M4 beginnt extrazellulär und gelangt wieder durch die Membran in das Zytoplasma, wobei es den C-Terminus des Proteins bildet.

Unterschiede in der Ligandenbindungstasche ermöglichen die Entwicklung von mäßig untereinheitenselektiven Kainatrezeptor-Agonisten und -Antagonisten.

Leitfähigkeit

Der von Kainatrezeptoren gebildete Ionenkanal ist für Natrium- und Kaliumionen durchlässig . Die Einzelkanalleitfähigkeit von Kainatrezeptorkanälen ist ähnlich der von AMPA-Kanälen bei etwa 20 pS . Die Anstiegs- und Abklingzeiten für postsynaptische Potentiale, die von KARs erzeugt werden, sind jedoch langsamer als für postsynaptische AMPA-Potenziale. Ihre Permeabilität für Ca 2+ ist normalerweise sehr gering, variiert jedoch mit Untereinheiten und RNA-Editierung an der Spitze der p-Schleife.

Bekannte KAR-Rollen in Neuronen


Heteromere

Viele Kainatrezeptoren scheinen als Heteromere zu existieren. Die „high-affinity“-Untereinheiten GluK4 und GluK5 können nur als Heteromere mit „low-affinity“-Untereinheiten (GluK1-3) funktionelle Kanäle bilden.

Rollen

Kainatrezeptoren haben sowohl präsynaptische als auch postsynaptische Wirkungen. Sie haben eine etwas eingeschränktere Verteilung im Gehirn als AMPA- und NMDA- Rezeptoren und ihre Funktion ist weniger gut definiert. Die krampflösende Kainsäure induziert Anfälle, teilweise durch Aktivierung von Kainat-Rezeptoren, die die GluK2-Untereinheit enthalten, und wahrscheinlich auch über AMPA-Rezeptoren in anderen Anfallsmodellen. Die Deletion von GluK1 oder GluK2 verändert weder die Anzündepileptogenese noch die Ausprägung von Anfällen.

Neuere Untersuchungen durch Voltage-Clamping haben gezeigt, dass Kainat-Rezeptoren in Neuronen mehr als nur eine ionotrope (oder direkt die Leitfähigkeit einer Membran verändernde) Rolle spielen. Die metabotrope (oder indirekte über sekundäre Proteinwege) Wirkung wurde durch viele akzessorische Proteine ​​und anhaltenden Strom durch G-Proteinkaskaden bestätigt . Die spezifische Verbindung dieses Weges muss noch gefunden werden, ebenso wie die Erklärung dafür, warum die Polarisation und Verteilung von KARs zwischen Neuronen und Gehirnregionen so stark variiert. Es wurde gezeigt, dass die Proteine ​​die Rezeptoren stimulieren und helfen, die Rolle von KAR bei der Reifung neuronaler Schaltkreise während der Entwicklung zu erklären .

Eine der größeren Verbindungen und Rollen, die Kainat-Rezeptoren nachweislich haben, betrifft verschiedene neurologische Erkrankungen und Zustände. Die Expression und Verteilung von KAR hat unter anderem einen Zusammenhang mit Schizophrenie , Depression , Autismus , Huntington , bipolarer Störung und Epilepsie gezeigt. Die meisten kommen durch Mutationen von GluK1-5. Die Ursache ist unklar und Gegenstand weiterer Untersuchungen.

Plastizität

Im Gegensatz zu AMPA-Rezeptoren spielen Kainat-Rezeptoren nur eine untergeordnete Rolle bei der Signalübertragung an Synapsen . Kainatrezeptoren spielen eine subtile Rolle bei der synaptischen Plastizität und beeinflussen die Wahrscheinlichkeit, dass die postsynaptische Zelle als Reaktion auf zukünftige Stimulation feuert. Die Aktivierung von Kainat-Rezeptoren in der präsynaptischen Zelle kann die Menge der freigesetzten Neurotransmitter beeinflussen. Dieser Effekt kann schnell auftreten und lange anhalten, und die Wirkungen einer wiederholten Stimulation von KARs können sich im Laufe der Zeit addieren.

Liganden

Agonisten

Antagonisten

Siehe auch

Verweise

Externe Links