Anhangin A1 - Annexin A1
Annexin A1 , auch bekannt als Lipocortin I , ist ein Protein , das beim Menschen vom ANXA1- Gen kodiert wird .
Funktion
Annexin A1 gehört zur Annexin- Familie der Ca 2+ -abhängigen Phospholipid- bindenden Proteine, die ein Molekulargewicht von ungefähr 35.000 bis 40.000 Dalton aufweisen und bevorzugt auf der zytosolischen Seite der Plasmamembran lokalisiert sind. Annexin A1 Protein hat eine scheinbare relative Molekülmasse von 40 kDa mit Phospholipase A2 hemmender Aktivität.
Klinische Bedeutung
Wirkung auf die angeborene und adaptive Immunität
Glukokortikoide (wie Budesonid , Cortisol und Beclomethason ) sind eine Klasse endogener oder synthetischer entzündungshemmender Steroidhormone , die an den Glukokortikoidrezeptor (GR) binden, der in fast jeder Wirbeltierzelle vorhanden ist. Sie werden in der Medizin zur Behandlung von Krankheiten eingesetzt, die durch ein überaktives Immunsystem verursacht werden, darunter Allergien , Asthma , Autoimmunerkrankungen und Sepsis . Da sie Entzündungswege unterdrücken, kann die Langzeitanwendung von Glukokortikoid-Medikamenten zu Nebenwirkungen wie Immunschwäche und Nebenniereninsuffizienz führen .
Der Hauptmechanismus der entzündungshemmenden Wirkung von Glukokortikoiden besteht darin, die Synthese und Funktion von Annexin A1 zu steigern. Annexin A1 beide Unterdrückt Phospholipase A2 , um dadurch blockiert Eicosanoid - Produktion und hemmt die verschiedenen Leukozyten - entzündlicher Ereignisse ( epitheliale Adhäsion , Auswanderung , Chemotaxis , Phagozytose , respiratory burst , etc.). Mit anderen Worten, Glukokortikoide unterdrücken nicht nur die Immunantwort, sondern hemmen auch die beiden Hauptentzündungsprodukte Prostaglandine und Leukotriene . Sie hemmen die Prostaglandin-Synthese sowohl auf der Ebene der Phospholipase A2 als auch auf der Ebene der Cyclooxygenase /PGE-Isomerase (COX-1 und COX-2), wobei die letztgenannte Wirkung der von NSAIDs sehr ähnlich ist und die entzündungshemmende Wirkung verstärkt.
Unter Ruhebedingungen enthalten menschliche und Maus-Immunzellen wie Neutrophile , Monozyten und Makrophagen hohe Mengen an Annexin A1 in ihrem Zytoplasma . Nach der Zellaktivierung (zum Beispiel durch Neutrophilenadhäsion an Endothelzellmonolayer) wird Annexin A1 umgehend an die Zelloberfläche mobilisiert und sezerniert. Annexin A1 fördert die Neutrophilenablösung und Apoptose sowie die Phagozytose von apoptotischen Neutrophilen durch Makrophagen. Andererseits verringert es die Tendenz von Neutrophilen, das Endothel von Blutgefäßen zu durchdringen . In-vitro- und in-vivo- Analysen zeigen, dass exogenes und endogenes Annexin A1 die Aktivitäten der angeborenen Immunzellen, insbesondere die Extravasation und die Bildung proinflammatorischer Mediatoren, gegenregulieren, wodurch ein ausreichendes Aktivierungsniveau erreicht, aber nicht überschritten wird.
Annexin A1 hat wichtige gegensätzliche Eigenschaften bei der angeborenen und adaptiven Immunantwort: Es hemmt die angeborenen Immunzellen und fördert die T-Zell-Aktivierung. Die Aktivierung von T-Zellen führt zur Freisetzung von Annexin A1 und zur Expression seines Rezeptors. Dieser Weg scheint die Stärke der TCR-Signalgebung zu verfeinern. Eine höhere Expression von Annexin A1 während pathologischer Zustände könnte die Stärke der TCR-Signalgebung durch den Mitogen-aktivierten Proteinkinase-Signalweg erhöhen, wodurch ein Zustand der Hyperaktivierung von T-Zellen verursacht wird.
Entzündung
Da Phospholipase A2 für die Biosynthese der potenten Entzündungsmediatoren , Prostaglandine und Leukotriene benötigt wird , kann Annexin A1 eine potentielle entzündungshemmende Wirkung haben.
Glukokortikoide stimulieren die Produktion von Lipocortin. Auf diese Weise wird die Synthese von Eicosanoiden gehemmt.
Krebs
Annexin A1 ist für die Verwendung als potenzielles Krebsmedikament von Interesse . Bei Induktion durch modifizierte NSAIDS und andere starke entzündungshemmende Medikamente hemmt Annexin A1 den NF-κB- Signaltransduktionsweg, der von Krebszellen genutzt wird, um sich zu vermehren und Apoptose zu vermeiden . ANXA1 hemmt die Aktivierung von NF-κB durch Bindung an die p65- Untereinheit.
Leukämie
Bei der Haarzell- Leukämie ist das Gen für Annexin A1 (ANXA1) hochreguliert . Die Expression des ANXA1-Proteins ist spezifisch für Haarzell-Leukämie. Der Nachweis von ANXA1 (durch immunzytochemische Mittel) stellt Berichten zufolge einen einfachen, hochempfindlichen und spezifischen Assay für die Diagnose von Haarzell-Leukämie bereit .
Brustkrebs
Veränderte Expressionsspiegel von Annexin A1 durch Modulation des Immunsystems beeinflussen die Entstehung und Ausbreitung von Brustkrebs, aber der Zusammenhang ist komplex und die Schlussfolgerungen veröffentlichter Studien widersprechen sich oft.
Die Exposition von MCF-7- Brustkrebszellen gegenüber hohen physiologischen Spiegeln (bis zu 100 nM) von Östrogen führt zu einer Hochregulierung der Annexin A1-Expression teilweise durch die Aktivierung von CREB und abhängig von der Aktivierung des Östrogenrezeptors alpha . Die Behandlung von MCF-7-Zellen mit physiologischen Östrogenspiegeln (1 nM) induzierte Proliferation, während hohe Schwangerschafts-Östrogenspiegel (100 nM) einen Wachstumsstillstand von MCF-7-Zellen induzierten. Das Silencing von ANXA1 mit spezifischer siRNA kehrt die östrogenabhängige Proliferation sowie den Wachstumsstopp um. ANXA1 geht bei klinischem Brustkrebs verloren, was darauf hindeutet, dass die antiproliferative Schutzfunktion von ANXA1 gegen hohe Östrogenspiegel bei Brustkrebs verloren gehen kann. Diese Daten legen nahe, dass ANXA1 als Tumorsuppressorgen wirken und die proliferativen Funktionen von Östrogenen modulieren kann.
Annexin A1 schützt vor DNA-Schäden, die durch Hitze in Brustkrebszellen induziert werden, und trägt damit zu den Beweisen bei, dass es tumorunterdrückende und schützende Wirkungen hat. Wenn ANXA1 bei Krebs zum Schweigen gebracht wird oder verloren geht, sind Zellen anfälliger für DNA-Schäden, was auf seine nicht identifizierte vielfältige Rolle bei der Erhaltung oder Integrität des Genoms hinweist. Es wurde auch gezeigt, dass Annexin A1 mit einer Behandlungsresistenz verbunden ist. Der Verlust von ARID1A aktiviert durch die Aktivierung von AKT die Expression von Annexin A1, die für eine Arzneimittelresistenz (mTOR-Inhibitor oder Trastuzumab) erforderlich ist.
Verweise
Weiterlesen
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Externe Links
- Annexin+A1 der US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- Standort des menschlichen ANXA1- Genoms und Seite mit Details zum ANXA1- Gen im UCSC-Genom-Browser .
- Übersicht aller in der PDB für UniProt verfügbaren Strukturinformationen : P04083 ( Anlage A1) in der PDBe-KB .
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