Mycoplasma genitalium -Mycoplasma genitalium

Mycoplasma genitalium
	Genkarte von Mycoplasma genitalium . Kreisförmig angeordnete farbige Banden sind die Gene (525 an der Zahl) in ihrer Position in der DNA. Das Genom hat 580.070 Basenpaare (580 kb).
Wissenschaftliche Klassifikation
Domain:	Bakterien
Stamm:	Tenericutes
Klasse:	Mollicutes
Befehl:	Mycoplasmatales
Familie:	Mycoplasmataceae
Gattung:	Mykoplasmen
Spezies:	M. genitalium
Binomialer Name
	Mycoplasma genitalium; Tullyet al. , 1983

Mycoplasma genitalium ( MG , allgemein bekannt als Mgen ) ist ein sexuell übertragbares , kleines und pathogenes Bakterium , das auf den Hautzellen der Harnwege und des Genitaltrakts des Menschen lebt. In 2007 und 2015 veröffentlichte medizinische Berichte besagen, dass Mgen immer häufiger wird. Resistenzen gegen mehrere Antibiotika sind weit verbreitet, auch gegen Azithromycin , das bis vor kurzem die zuverlässigste Behandlung war. Das Bakterium wurde erstmals1981aus dem Urogenitaltrakt des Menschenisoliertund1983schließlich als neue Mycoplasma- Art identifiziert. Es kann bei Männern und Frauen negative Auswirkungen auf die Gesundheit haben. Es erhöht auch den Risikofaktor für eine HIV- Ausbreitung mit einem höheren Auftreten bei denen, die zuvor mit den Azithromycin- Antibiotika behandelt wurden .

Insbesondere verursacht es sowohl bei Männern als auch bei Frauen eine Urethritis und bei Frauen auch eine Zervizitis und eine Beckenentzündung . Es zeigt klinisch ähnliche Symptome wie bei einer Chlamydia trachomatis- Infektion und hat in einigen Populationen im Vergleich zu Infektionen mit Chlamydia trachomatis und Neisseria gonorrhoeae höhere Inzidenzraten gezeigt . Seine vollständige Genomsequenz wurde 1995 veröffentlicht (Größe 0,58 Mbp , mit 475 Genen ). Es galt als zelluläre Einheit mit der kleinsten Genomgröße (in Mbp ), bis 2003 eine neue Art von Archaea , nämlich Nanoarchaeum equitans , sequenziert wurde (0,49 Mbp, mit 540 Genen). Mgen hat jedoch immer noch das kleinste Genom aller bekannten (natürlich vorkommenden) selbstreplizierenden Organismen und ist daher oft der Organismus der Wahl in der Minimalgenomforschung .

Das synthetische Genom von Mgen namens Mycoplasma genitalium JCVI-1.0 (nach dem Forschungszentrum J. Craig Venter Institute , wo es synthetisiert wurde) wurde 2008 hergestellt und war der erste Organismus mit einem synthetischen Genom. Im Jahr 2014 wurde ein Protein namens Protein M aus M. genitalium beschrieben .

Anzeichen und Symptome

Eine Infektion mit Mgen führt zu einer Kombination klinischer Symptome, kann aber asymptomatisch sein . Es verursacht sowohl bei Männern als auch bei Frauen eine Entzündung der Harnröhre ( Urethritis ), die mit schleimig-eitrigem Ausfluss in den Harnwegen und Brennen beim Wasserlassen einhergeht . Bei Frauen verursacht es Zervizitis und entzündliche Erkrankungen des Beckens (PID) , einschließlich Endometritis und Salpingitis . Bei Frauen können auch Blutungen nach dem Geschlechtsverkehr auftreten und es wird auch mit einer Eileiterunfruchtbarkeit in Verbindung gebracht . Bei Männern sind die häufigsten Anzeichen schmerzhaftes Wasserlassen oder ein wässriger Ausfluss aus dem Penis. Polymerase-Kettenreaktionsanalysen zeigten, dass sie eine Ursache der akuten nicht-Gonokokken-Urethritis (NGU) und wahrscheinlich der chronischen NGU ist. Es ist stark mit einer anhaltenden und wiederkehrenden nicht-Gonokokken-Urethritis (NGU) verbunden, die für 15 bis 20 Prozent der symptomatischen NGU-Fälle bei Männern verantwortlich ist. Im Gegensatz zu anderen Mykoplasmen ist die Infektion nicht mit einer bakteriellen Vaginose verbunden . Es ist stark mit der Intensität der HIV-Infektion verbunden. Einige Wissenschaftler forschen, um herauszufinden, ob Mgen bei einigen Personen eine Rolle bei der Entwicklung von Prostata- und Eierstockkrebs sowie Lymphomen spielen könnte . Diese Studien müssen noch schlüssige Beweise für einen Zusammenhang finden.

Genom

Das Genom von M. genitalium besteht aus 525 Genen in einer zirkulären DNA von 580.070 Basenpaaren . Scott N. Peterson und sein Team von der University of North Carolina in Chapel Hill berichteten 1991 über die erste genetische Karte mittels Pulsfeld-Gelelektrophorese . Sie führten 1993 eine erste Studie des Genoms mittels Zufallssequenzierung durch, bei der sie 100.993 Nukleotide fanden und 390 Protein-kodierende Gene. In Zusammenarbeit mit Forschern des Instituts für Genomforschung , zu dem auch Craig Venter gehörte , erstellten sie 1995 die vollständige Genomsequenz mittels Shotgun-Sequenzierung . Nur 470 vorhergesagte kodierende Regionen (von 482 proteinkodierenden Genen) wurden identifiziert, einschließlich der Gene, die für die DNA-Replikation , Transkription und Translation , DNA-Reparatur , zellulären Transport und Energiestoffwechsel benötigt werden . Es war nach Haemophilus influenzae das zweite vollständige Bakteriengenom, das jemals sequenziert wurde . 2006 berichtete das Team des J. Craig Venter Institutes, dass nur 382 Gene für biologische Funktionen essentiell sind. Das kleine Genom von M. genitalium machte es zum Organismus der Wahl im The Minimal Genome Project , einer Studie , um die kleinste Menge an genetischem Material zu finden , die für die Erhaltung des Lebens notwendig ist .

Pathophysiologie

Es besteht eine konsistente Assoziation von M. genitalium- Infektionen und Syndromen des weiblichen Fortpflanzungstrakts. Eine M. genitalium- Infektion war signifikant mit einem erhöhten Risiko für Frühgeburten, Spontanaborte, Zervizitis und entzündliche Beckenerkrankungen verbunden. Darüber hinaus kann dieser Erreger latent das Chorionzottengewebe schwangerer Frauen infizieren und dadurch den Schwangerschaftsausgang beeinflussen. Das Unfruchtbarkeitsrisiko ist auch stark mit einer Infektion mit M. genitalium verbunden , obwohl Beweise darauf hindeuten, dass es nicht mit männlicher Unfruchtbarkeit in Verbindung steht. Wenn M. genitalium ein Koinfektionserreger ist, sind die Risikoassoziationen stärker und statistisch signifikant. M. genitalium ist stark mit HIV-1 assoziiert.

Diagnose

Neuere Forschungen zeigen, dass die Prävalenz von Mgen derzeit höher ist als bei anderen häufig vorkommenden STIs ( Sexuell übertragbare Infektionen ). Mgen ist ein anspruchsvoller Organismus mit verlängerter Wachstumsdauer. Dies macht den Nachweis des Erregers in klinischen Proben und die anschließende Isolierung äußerst schwierig. Da Mykoplasmen keine Zellwand besitzen , bleiben sie von den üblichen Antibiotika unbeeinflusst . Das Fehlen von spezifischen serologischen Assays Blättern Nukleinsäureamplifikation Tests (NAAT) als die einzigen praktikable Option für den Nachweis von Mgen DNA oder RNA . Allerdings Proben mit positiven NAAT für den Erreger sollen getestet werden , Makrolid - Resistenz - Mutationen , die stark korreliert sind Azithromycin Ausfälle Behandlung, zu einem schnellen Mutationsrate des Erregers zurückzuführen ist . Mutationen im 23S-rRNA- Gen von Mgen wurden mit klinischem Behandlungsversagen und hoher In-vitro- Makrolidresistenz in Verbindung gebracht. Makrolidresistenz vermittelnde Mutationen wurden in 20-50% der Fälle in Großbritannien, Dänemark, Schweden, Australien und Japan beobachtet. Auch gegen die Zweitlinien- Antibiotika wie Fluorchinolon entwickeln sich Resistenzen .

Nach den europäischen Leitlinien sind die Indikationen für den Beginn der Diagnose einer Mgen-Infektion:

Nachweis von Mgen-spezifischer Nukleinsäure (DNA und/oder RNA) in einer klinischen Probe
Aktuelle Partner von Personen, die positiv auf Mgen getestet wurden, sollten mit demselben antimikrobiellen Mittel wie der Indexpatient behandelt werden
Wenn der aktuelle Partner nicht zur Beurteilung und zum Testen anwesend ist, sollte aus epidemiologischen Gründen eine Behandlung mit dem gleichen Schema wie dem Indexpatienten angeboten werden
Aus epidemiologischen Gründen bei sexuellen Kontakten in den letzten 3 Monaten; Idealerweise sollten Proben für eine Mgen NAAT vor der Behandlung entnommen werden und die Behandlung sollte nicht durchgeführt werden, bevor das Ergebnis vorliegt

Das Screening auf Mgen mit einer Kombination aus Nachweis und Makrolidresistenzmutationen wird die adäquaten Informationen liefern, die für die Entwicklung personalisierter antimikrobieller Behandlungen erforderlich sind, um das Patientenmanagement zu optimieren und die Ausbreitung von Antibiotikaresistenzen (AMR) zu kontrollieren .

Widerstandserkennung

Aufgrund der weit verbreiteten Makrolidresistenz sollten Mgen-positive Proben idealerweise mit einem Assay nachverfolgt werden, der Mutationen nachweisen kann, die eine antimikrobielle Resistenz vermitteln. Die Europäische Leitlinie zu Mgen-Infektionen aus dem Jahr 2016 empfahl, den molekularen Nachweis von Mgen durch einen Assay zu ergänzen, der mit der Makrolidresistenz assoziierte Mutationen nachweisen kann.

Behandlung

Die US-amerikanischen Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten haben eine spezifische empfohlene Therapie mit Azithromycin und eine andere spezifische empfohlene Therapie mit Doxycyclin . Als alternative Behandlungsschemata bietet die Agentur jeweils spezifische Behandlungsschemata mit Erythromycin oder Erythromycinethylsuccinat oder Ofloxacin oder Levofloxacin an .

Die Behandlung von Infektionen mit Mycoplasma genitalium wird aufgrund der schnell wachsenden Antibiotikaresistenz immer schwieriger . Diagnose und Behandlung werden außerdem dadurch erschwert, dass Mycoplasma genitalium- Infektionen nicht routinemäßig getestet werden. Studien haben gezeigt, dass eine 5-tägige Behandlung mit Azithromycin im Vergleich zu einer größeren Einzeldosis eine bessere Heilungsrate aufweist. Darüber hinaus kann eine Einzeldosis Azithromycin dazu führen, dass die Bakterien gegen Azithromycin resistent werden. Bei schwedischen Patienten erwies sich Doxycyclin als relativ unwirksam (mit einer Heilungsrate von 48 % bei Frauen und 38 % bei Männern); und eine Behandlung mit einer Einzeldosis Azithromycin wird nicht verschrieben, da es eine antimikrobielle Resistenz hervorruft. Die fünftägige Behandlung mit Azithromycin zeigte keine Entwicklung einer antimikrobiellen Resistenz. Basierend auf diesen Ergebnissen wechseln britische Ärzte zur 5-tägigen Azithromycin-Therapie. Doxycyclin wird ebenfalls weiterhin verwendet, und Moxifloxacin wird als Zweitlinienbehandlung verwendet, falls Doxycylin und Azithromycin die Infektion nicht beseitigen können. Bei Patienten, bei denen Doxycyclin, Azithromycin und Moxifloxacin alle versagten, konnte Pristinamycin die Infektion immer noch beseitigen.

Geschichte

Mycoplasma genitalium wurde 1980 von ursprünglich isoliert Harnröhren Proben von zwei männlichen Patienten mit nicht-Urethritis in der urogenitalen Medizin (GUM) Klinik am St. Mary Hospital, Paddington , London. Es wurde 1981 von einem Team unter der Leitung von Joseph G. Tully berichtet. Unter Elektronenmikroskopie erscheint sie als flaschenförmige Zelle mit einem schmalen Endbereich, der für ihre Anheftung an die Wirtszelloberflächen entscheidend ist. Die Bakterienzelle ist etwas vasenartig verlängert und misst 0,6-0,7 µm in der Länge, 0,3-0,4 µm an der breitesten Stelle und 0,06-0,08 µm an der Spitze. Die Basis ist breit, während die Spitze zu einem schmalen Hals gestreckt ist, der mit einer Kappe endet. Die terminale Region hat eine spezialisierte Region namens nap, die in anderen Mykoplasmen fehlt . Serologische Tests zeigten, dass das Bakterium nicht mit bekannten Mykoplasmen- Arten verwandt war . Der Vergleich der Genomsequenzen mit anderen urinogenitalen Bakterien wie M. hominis und Ureaplasma parvum zeigte, dass sich M. genitalium signifikant unterscheidet, insbesondere in den Energieerzeugungswegen , obwohl es ein Kerngenom von ~250 Protein-kodierenden Genen teilt.

Synthetisches Genom

Am 6. Oktober 2007 gab Craig Venter bekannt, dass ein Wissenschaftlerteam um den Nobelpreisträger Hamilton Smith am J. Craig Venter Institute erfolgreich synthetische DNA konstruiert habe, mit der sie das erste synthetische Genom herstellen wollten. In einem Bericht im Guardian sagte Venter, dass sie einen DNA-Strang mit 381 Genen, bestehend aus 580.000 Basenpaaren, basierend auf dem Genom von M. genitalium, zusammengefügt hätten . Am 24. Januar 2008 gaben sie die erfolgreiche Entwicklung eines synthetischen Bakteriums bekannt, das sie Mycoplasma genitalium JCVI-1.0 nannten (der Name des Stamms, der das J. Craig Venter Institute mit seiner Probennummer angibt). Sie synthetisierten und assemblierten das komplette 582.970 Basenpaare lange Genom des Bakteriums. Die letzten Stufen der Synthese beinhalteten das Klonen der DNA in das Bakterium E. coli zur Nukleotidproduktion und Sequenzierung. Dies erzeugte große Fragmente von ungefähr 144.000 Basenpaaren oder 1/4 des gesamten Genoms. Schließlich wurden die Produkte in die Hefe Saccharomyces cerevisiae kloniert , um die 580.000 Basenpaare zu synthetisieren. Die Molekülgröße des synthetischen Bakteriengenoms beträgt 360.110 Kilodalton (kDa). In 10-Punkt-Schrift gedruckt, umfassen die Buchstaben des Genoms 147 Seiten.

Am 20. Juli 2012 gaben die Stanford University und das J. Craig Venter Institute in der Fachzeitschrift Cell die erfolgreiche Simulation des kompletten Lebenszyklus einer Mycoplasma genitalium- Zelle bekannt . Der gesamte Organismus wird in seinen molekularen Komponenten modelliert und alle zellulären Prozesse in einem einzigen Modell integriert. Unter Verwendung objektorientierter Programmierung zur Modellierung der Interaktionen von 28 Kategorien von Molekülen, einschließlich DNA, RNA, Proteinen und Metaboliten, und die auf einem 128-Kern-Linux-Cluster ausgeführt wird, dauert die Simulation 10 Stunden, bis sich eine einzelne M. genitalium- Zelle einmal teilt — ungefähr die gleiche Zeit benötigt die eigentliche Zelle – und erzeugt ein halbes Gigabyte an Daten.

Forschung

Die Entdeckung von Protein M , einem neuen Protein aus M. genitalium , wurde im Februar 2014 bekannt gegeben. Das Protein wurde bei Untersuchungen zur Entstehung des multiplen Myeloms , einer hämatologischen B-Zell-Neubildung, identifiziert . Um die langfristige Mycoplasma- Infektion zu verstehen , wurde festgestellt, dass Antikörper aus dem Blut von Patienten mit multiplem Myelom von M. genitalium erkannt wurden . Die Antikörperreaktivität war auf ein bisher unbekanntes Protein zurückzuführen und reagiert chemisch auf alle verfügbaren Arten von menschlichen und nicht-menschlichen Antikörpern. Das Protein ist etwa 50 kDa groß und besteht aus 556 Aminosäuren.

Zukünftige Überlegungen

Zukünftige Forschung muss sich auf die Entwicklung neuartiger antimikrobieller Mittel und Behandlungsalgorithmen konzentrieren , die sich auf die duale antimikrobielle Therapie und AMR-Tests in Behandlungsprotokollen konzentrieren. Wichtig ist, dass die meisten Patienten mit MG syndromal behandelt werden, und diese Behandlung wird noch stärker durch die aufkommenden Resistenzen gegen mehrere Antibiotika beeinträchtigt. Dies unterstreicht auch die Bedeutung von evidenzbasiertem Wissen über die Aktivität neuartiger antimikrobieller Mittel gegen verschiedene Krankheitserreger, die STIs verursachen. Die rasche Entwicklung von AMR bei Mgen legt nahe, dass eine antimikrobielle Einzeldosis-Monotherapie selbst bei unkomplizierten STIs ungeeignet sein kann. Für Mgen sind antimikrobielle Kombinationstherapien und AMR-Tests in Verbindung mit der Entwicklung und Evaluierung neuer Antibiotikaklassen von größter Bedeutung. Einige der neuartigen Antibiotika, insbesondere das Fluorketolid Solithromycin , könnten Azithromycin bei der Behandlung von Mgen zumindest vorübergehend ersetzen . Letztendlich könnte die einzige nachhaltige Lösung zur Kontrolle dieser Infektionen die Entwicklung von Impfstoffen sein, eine Aufgabe, die nach wie vor unglaublich schwierig ist, da die meisten Krankheitserreger häufig vorkommender STIs nicht kultivierbar sind.

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