NEIL1 - NEIL1
Endonuklease VIII-like 1 ist ein Enzym , das beim Menschen vom NEIL1- Gen kodiert wird .
NEIL1 gehört zu einer Klasse von DNA-Glykosylasen , die zur bakteriellen Fpg/Nei-Familie homolog sind. Diese Glycosylasen leiten den ersten Schritt der Basenexzisionsreparatur ein, indem sie durch reaktive Sauerstoffspezies (ROS) geschädigte Basen spalten und über die zugehörige Lyasereaktion einen DNA-Strangbruch einführen.
Ziele
NEIL1 erkennt (zielt) und entfernt bestimmte ROS- geschädigte Basen und schneidet dann die abasische Stelle über β,δ-Eliminierung ein, wobei 3′- und 5′-Phosphatenden zurückbleiben . NEIL1 erkennt oxidierte Pyrimidine , formamidopyrimidines, Thymin - Resten an der Methylgruppe oxidiert, und beide Stereoisomere von Thymin Glykol . Die besten Substrate für humanes NEIL1 scheinen die Hydantoin- Läsionen, Guanidinohydantoin und Spiroiminodihydantoin zu sein, die weitere Oxidationsprodukte von 8-oxoG sind . NEIL1 ist auch in der Lage, Läsionen von einzelsträngiger DNA sowie von Blasen- und gegabelten DNA-Strukturen zu entfernen. Da die Expression von NEIL1 vom Zellzyklus abhängig ist und weil es auf gegabelte DNA-Strukturen einwirkt und mit PCNA und FEN-1 interagiert , wurde vorgeschlagen, dass NEIL1 bei der replikationsbedingten DNA-Reparatur funktioniert.
Mangel bei Krebs
NEIL1 ist eine der DNA - Reparatur - Gene am häufigsten hypermethyliert in Kopf und Hals Plattenepithelkarzinom (HNSCC). Als 160 menschliche DNA-Reparaturgene auf aberrante Methylierung in HNSCC-Tumoren untersucht wurden, waren 62 % der Tumoren in der NEIL1-Promotorregion hypermethyliert, was zur Repression von NEIL1-Messenger-RNA und NEIL1-Protein führte. Als 8 DNA-Reparaturgene in Tumoren des nicht-kleinzelligen Lungenkrebses (NSCLC) untersucht wurden, waren 42% in der NEIL1-Promotorregion hypermethyliert. Dies war der häufigste DNA-Reparaturdefekt, der unter den 8 getesteten DNA-Reparaturgenen gefunden wurde. NEIL1 war auch eines von sechs DNA-Reparaturgenen, die bei Darmkrebs in ihren Promotorregionen hypermethyliert waren .
Während andere DNA-Reparaturgene wie MGMT und MLH1 bei vielen Krebsarten häufig auf epigenetische Repression untersucht werden, wird ein epigenetischer Mangel an NEIL1 normalerweise nicht untersucht, könnte aber auch bei solchen Krebsarten von Bedeutung sein.
DNA-Schäden scheinen die primäre Ursache von Krebs zu sein. Wenn die DNA-Reparatur mangelhaft ist, neigen DNA-Schäden dazu, sich zu akkumulieren. Ein solcher übermäßiger DNA-Schaden kann aufgrund der fehleranfälligen Transläsionssynthese Mutationsfehler während der DNA-Replikation erhöhen . Übermäßige DNA-Schäden können auch epigenetische Veränderungen aufgrund von Fehlern während der DNA-Reparatur verstärken. Solche Mutationen und epigenetischen Veränderungen können zu Krebs führen (siehe bösartige Neubildungen ).
Bei Dickdarmkrebs verursachen Keimbahnmutationen in DNA-Reparaturgenen nur 2–5% der Fälle. Die Methylierung der Promotorregion von DNA-Reparaturgenen (einschließlich NEIL1) wird jedoch häufig mit Dickdarmkrebs in Verbindung gebracht und kann ein wichtiger kausaler Faktor für diese Krebsarten sein.
Speichererhalt
NEIL1 fördert die kurzfristige Speicherung des räumlichen Gedächtnisses . Mäuse, denen NEIL1 fehlt, haben in einem Wasserlabyrinth-Test eine beeinträchtigte Gedächtnisleistung.
Schlaganfallprävention
NEIL1 schützt auch vor ischämischer Schlaganfall- induzierter Hirnfunktionsstörung und Tod bei Mäusen. NEIL1-Mangel verursacht Hirnschäden und ein funktionell fehlerhaftes Ergebnis in einem Mausmodell des Schlaganfalls.
Verweise
Weiterlesen
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