Oxcarbazepin - Oxcarbazepine
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| Klinische Daten | |
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| Aussprache | / Ɒ k s . k ɑːr b æ z . ɪ ˌ p iː n / |
| Namen austauschen | Trileptal, Oxtellar XR, andere |
| AHFS / Drugs.com | Monographie |
| MedlinePlus | a601245 |
| Lizenzdaten | |
| Schwangerschaft Kategorie |
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| Wege Verwaltung |
Durch den Mund ( Tabletten oder Flüssigkeit ) |
| ATC-Code | |
| Rechtsstellung | |
| Rechtsstellung | |
| Pharmakokinetische Daten | |
| Bioverfügbarkeit | >95% |
| Stoffwechsel | Leber (zytosolische Enzyme und Glucuronsäure) |
| Beseitigung Halbwertszeit | 1–5 Stunden (gesunde Erwachsene) |
| Ausscheidung | Niere (<1%) |
| Bezeichner | |
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| CAS-Nummer | |
| PubChem- CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| Arzneimittelbank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEMBL | |
| CompTox-Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA-Infokarte |
100.044.702 
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| Chemische und physikalische Daten | |
| Formel | C 15 H 12 N 2 O 2 |
| Molmasse | 252,273 g·mol -1 |
| 3D-Modell ( JSmol ) | |
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| (verifizieren) | |
Oxcarbazepin , das unter anderem unter dem Markennamen Trileptal verkauft wird , ist ein Medikament zur Behandlung von Epilepsie und bipolaren Störungen . Bei Epilepsie wird es sowohl bei fokalen Anfällen als auch bei generalisierten Anfällen angewendet . Es wurde sowohl allein als auch als Zusatztherapie bei Menschen mit bipolarer Störung angewendet, die mit anderen Behandlungen keinen Erfolg hatten. Es wird oral eingenommen.
Häufige Nebenwirkungen sind Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Benommenheit, Doppelbilder und Schwierigkeiten beim Gehen . Schwerwiegende Nebenwirkungen können Anaphylaxie , Leberprobleme, Pankreatitis , Suizidgedanken und ein anormaler Herzschlag sein . Während die Anwendung während der Schwangerschaft dem Baby schaden kann, ist die Anwendung möglicherweise weniger riskant als ein Anfall. Die Anwendung während der Stillzeit wird nicht empfohlen . Bei Personen mit einer Allergie gegen Carbamazepin besteht ein Risiko von 25 % für Probleme mit Oxcarbazepin. Wie es funktioniert, ist nicht ganz klar.
Oxcarbazepin wurde 1969 patentiert und kam 1990 in die medizinische Anwendung. Es ist als Generikum erhältlich . Im Jahr 2018 war es mit mehr als 3 Millionen Verschreibungen das 158 am häufigsten verschriebene Medikament in den Vereinigten Staaten .
Medizinische Anwendungen
Oxcarbazepin ist ein Antikonvulsivum, das zur Verringerung des Auftretens epileptischer Episoden verwendet wird und nicht zur Heilung von Epilepsie bestimmt ist. Oxcarbazepin wird allein oder in Kombination mit anderen Medikamenten zur Behandlung von fokalen (partiellen) Anfällen bei Erwachsenen angewendet . Bei Kindern und Jugendlichen kann es allein zur Behandlung partieller Anfälle bei Kindern ab 4 Jahren oder in Kombination mit anderen Medikamenten bei Kindern ab 2 Jahren angewendet werden. Ein Cochrane-Review aus dem Jahr 2020 ergab, dass es bei der Reduzierung der Anfallshäufigkeit wirksam war, wenn es als Zusatztherapie bei arzneimittelresistenter fokaler Epilepsie eingesetzt wurde , es gab jedoch Bedenken hinsichtlich der Verträglichkeit.
Die Forschung hat die Verwendung von Oxcarbazepin als Stimmungsstabilisator bei bipolaren Störungen untersucht, wobei weitere Beweise erforderlich sind, um seine Eignung vollständig zu beurteilen. Es kann bei Trigeminusneuralgie von Vorteil sein .
Schwangerschaft
Oxcarbazepin wird als Schwangerschaftskategorie C eingestuft.
Es liegen nur begrenzte Daten zur Analyse der Auswirkungen von Oxcarbazepin auf einen menschlichen Fötus vor. Tierexperimentelle Studien haben bei trächtigen Ratten und Kaninchen, die während der Trächtigkeit Oxcarbazepin ausgesetzt waren, vermehrt fetale Anomalien gezeigt. Darüber hinaus ist Oxcarbazepin strukturell dem Carbamazepin ähnlich, das beim Menschen als teratogen gilt (Schwangerschaftskategorie D). Oxcarbazepin sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der Nutzen die Risiken rechtfertigt.
Schwangere Frauen, die Oxcarbazepin einnehmen, sollten engmaschig überwacht werden, da gezeigt wurde, dass die Plasmaspiegel des aktiven Metaboliten Licarbazepin während der Schwangerschaft möglicherweise sinken.
Stillen
Oxcarbazepin und sein Metabolit Licarbazepin sind beide in der Muttermilch vorhanden und daher kann ein Teil des Wirkstoffs auf ein gestilltes Kind übertragen werden. Bei der Überlegung, dieses Medikament bei stillenden Müttern fortzusetzen, sollten die Auswirkungen des Nebenwirkungsprofils des Medikaments auf den Säugling gegen seinen antiepileptischen Nutzen für die Mutter abgewogen werden.
Nebenwirkungen
Nebenwirkungen sind dosisabhängig. Zu den häufigsten zählen Schwindel, verschwommenes Sehen oder Doppelsehen, Nystagmus, Ataxie, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Schläfrigkeit, Konzentrationsschwierigkeiten und geistige Trägheit.
Andere seltene Nebenwirkungen von Oxcarbazepin sind schwerer Natriummangel im Blut (Hyponatriämie) , Anaphylaxie/Angioödem, Überempfindlichkeit (insbesondere bei Auftreten von Carbamazepin ), toxische epidermale Nekrolyse , Stevens-Johnson-Syndrom und Selbstmordgedanken.
Bei einer Erhaltungstherapie oder wenn Symptome einer Hyponatriämie auftreten, sollte eine Messung des Serumnatriumspiegels in Betracht gezogen werden. Ein niedriger Natriumspiegel im Blut wird bei 20-30% der Patienten, die Oxcarbazepin einnehmen, beobachtet und 8-12% von ihnen leiden an schwerer Hyponatriämie. Einige Nebenwirkungen, wie z. B. Kopfschmerzen, treten kurz nach Einnahme einer Dosis stärker auf und neigen dazu, mit der Zeit (60 bis 90 Minuten) abzuklingen. Andere Nebenwirkungen sind Magenschmerzen, Zittern, Hautausschlag, Durchfall, Verstopfung, verminderter Appetit und trockener Mund. Lichtempfindlichkeit ist eine potenzielle Nebenwirkung und Menschen können als Folge der Sonneneinstrahlung schwere Sonnenbrände erleiden .
Interaktionen
Oxcarbazepin, Licarbazepin und viele andere gängige Medikamente beeinflussen sich gegenseitig durch Interaktion mit der Cytochrom-P450- Enzymfamilie . Dies führt zu einer Ansammlung von Dutzenden gängiger Medikamente, die in unterschiedlichem Ausmaß miteinander interagieren, von denen einige besonders bemerkenswert sind:
Oxcarbazepin und Licarbazepin sind starke CYP2C19- Inhibitoren und haben daher das Potenzial, die Plasmakonzentration von Arzneimitteln zu erhöhen, die über diesen Stoffwechselweg metabolisiert werden. Andere Antiepileptika, die CYP2C19-Substrate sind und daher in Kombination mit Oxcarbazepin mit geringerer Geschwindigkeit metabolisiert werden können, umfassen Diazepam , Hexobarbital , Mephenytoin , Methylphenobarbital , Nordazepam , Phenobarbital , Phenytoin , Primidon . Viele Wirkstoffklassen sind jedoch Liganden für CYP2C19.
Zusätzlich Oxcarbazepin und licarbazepine sind CYP3A4 und CYP3A5 - Induktoren und haben somit das Potential der Plasmakonzentration von CYP3A4 und CYP3A5 Substraten zu verringern. Zu den Arzneimitteln, die CYP3A4- oder CYP3A5-Substrate sind und daher eine verminderte Wirksamkeit aufweisen können, gehören Calciumkanal-Antagonisten gegen Bluthochdruck und orale Kontrazeptiva . Es ist jedoch unklar, ob das Ausmaß der CYP3A4/5-Induktion bei therapeutischen Dosen klinische Bedeutung erreicht. Darüber hinaus ist beispielsweise bekannt, dass Phenytoin und Phenobarbital die Plasmaspiegel von Licarbazepin durch Induktion von Cytochrom-P450- Enzymen senken .
Pharmakologie
Oxcarbazepin ist ein Prodrug , das größtenteils zu seinem pharmakologisch aktiven 10-Monohydroxy-Derivat Licarbazepin (manchmal abgekürzt MHD ) metabolisiert wird . Oxcarbazepin und MHD üben ihre Wirkung aus, indem sie spannungsempfindliche Natriumkanäle blockieren, was zu einer Stabilisierung der übererregten Nervenmembranen, einer Unterdrückung des sich wiederholenden neuronalen Feuerns und einer Verringerung der Ausbreitung synaptischer Impulse führt. Darüber hinaus könnten die krampflösenden Wirkungen dieser Verbindungen einer erhöhten Kaliumleitfähigkeit und einer Modulation von durch Hochspannung aktivierten Calciumkanälen zugeschrieben werden.
Pharmakokinetik
Oxcarbazepin hat bei oraler Verabreichung eine hohe Bioverfügbarkeit . In einer Studie am Menschen blieben nur 2 % von Oxcarbazepin unverändert, 70 % wurden auf Licarbazepin reduziert; der Rest waren Nebenmetaboliten. Die Halbwertszeit von Oxcarbazepin wird mit etwa 2 Stunden angenommen, während Licarbazepin eine Halbwertszeit von neun Stunden hat. Durch den chemischen Unterschied zu Carbamazepin wird eine metabolische Epoxidation vermieden, was das Leberrisiko reduziert. Licarbazepin wird durch Konjugation mit Glucuronsäure metabolisiert . Ungefähr 4% werden zum inaktiven 10,11-Dihydroxy-Derivat oxidiert. Die Elimination erfolgt fast vollständig renal, wobei der Kotanteil weniger als 4% ausmacht. 80 % der ausgeschiedenen Stoffe sind auf Licarbazepin bzw. dessen Glucuronide zurückzuführen.
Pharmakodynamik
Sowohl Oxcarbazepin als auch Licarbazepin zeigten krampflösende Eigenschaften in Anfallsmodellen an Tieren. Diese Verbindungen hatten Schutzfunktionen, wenn Anfälle mit tonischer Ausdehnung elektrisch induziert wurden, aber ein solcher Schutz war weniger offensichtlich, wenn Anfälle chemisch induziert wurden. Während einer vierwöchigen Behandlung mit täglicher Gabe von Oxcarbazepin oder Licarbazepin im Elektroschocktest an Mäusen und Ratten war keine beobachtbare Verträglichkeit feststellbar. Der größte Teil der antiepileptischen Wirkung kann auf Licarbazepin zurückgeführt werden. Abgesehen von der Verringerung der Nebenwirkungen wird davon ausgegangen, dass es den gleichen Hauptmechanismus wie Carbamazepin, die Hemmung des Natriumkanals , aufweist und im Allgemeinen zur Behandlung der gleichen Erkrankungen verwendet wird.
Pharmakogenetik
Das Allel B*1502 des humanen Leukozytenantigens (HLA) wurde mit einer erhöhten Inzidenz des Stevens-Johnson-Syndroms und toxischer epidermaler Nekrolyse bei mit Carbamazepin behandelten Personen in Verbindung gebracht, und daher könnten mit Oxcarbazepin behandelte Personen ähnliche Risiken aufweisen. Menschen asiatischer Abstammung tragen diese genetische Variante mit höherer Wahrscheinlichkeit, insbesondere einige malaysische Bevölkerungen, Koreaner (2%), Han-Chinesen (2-12%), Inder (6%), Thailänder (8%) und Philippinen (15%). ). Daher wurde vorgeschlagen, vor Beginn der Behandlung Gentests bei diesen Personen in Betracht zu ziehen.
Struktur
Oxcarbazepin ist ein strukturelles Derivat von Carbamazepin , mit einem Keton anstelle der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung am Dibenzazepinring an der 10-Position (10-Keto). Dieser Unterschied trägt dazu bei, die Auswirkungen der Metabolisierung des Arzneimittels auf die Leber zu verringern , und verhindert auch die schwerwiegenden Formen von Anämie oder Agranulozytose, die gelegentlich mit Carbamazepin verbunden sind . Abgesehen von dieser Verringerung der Nebenwirkungen wird angenommen, dass es den gleichen Mechanismus wie Carbamazepin hat – die Hemmung des Natriumkanals (vermutlich der Hauptwirkungsmechanismus) – und im Allgemeinen zur Behandlung der gleichen Erkrankungen verwendet wird.
Oxcarbazepin ist ein Prodrug, das in der Leber zu Licarbazepin aktiviert wird.
Geschichte
Erstmals 1966 hergestellt, wurde es 1969 von Geigy durch die DE 2011087 patentrechtlich geschützt . Es wurde für die Verwendung als Antikonvulsivum in zugelassenen Dänemark 1990, Spanien 1993, Portugal 1999 1997, und schließlich für alle anderen EU - Länder wurde in den USA im Jahr 2000. Im September 2010 hat Novartis , davon Geigy sind Teil seiner Unternehmenswurzeln, bekannte sich schuldig, Trileptal für die nicht zugelassenen Anwendungen von neuropathischen Schmerzen und bipolaren Störungen vermarktet zu haben.
Es gibt auch eine Formulierung mit verlängerter Freisetzung.
Siehe auch
Verweise
Externe Links
- "Oxcarbazepin" . Informationsportal für Arzneimittel . US-amerikanische Nationalbibliothek für Medizin.