Mütter gegen dekapentaplegisches Homolog 3 - Mothers against decapentaplegic homolog 3
Mütter gegen dekapentaplegisches Homolog 3, auch bekannt als SMAD-Familienmitglied 3 oder SMAD3 ist ein Protein , das beim Menschen vom SMAD3- Gen kodiert wird .
SMAD3 ist ein Mitglied der SMAD- Proteinfamilie. Es fungiert als Vermittler der Signale, die von der Superfamilie des Transforming Growth Factor Beta (TGF-β) von Zytokinen initiiert werden , die die Zellproliferation, -differenzierung und den Zelltod regulieren. Aufgrund seiner wesentlichen Rolle im TGF-beta-Signalweg wurde SMAD3 mit dem Tumorwachstum bei der Krebsentwicklung in Verbindung gebracht.
Gen
Das humane SMAD3-Gen befindet sich auf Chromosom 15 auf der zytogenen Bande bei 15q22.33. Das Gen besteht aus 9 Exons über 129.339 Basenpaare . Es ist eines von mehreren menschlichen Homologen eines Gens, das ursprünglich in der Fruchtfliege Drosophila melanogaster entdeckt wurde .
Die Expression von SMAD3 wurde mit der Mitogen-aktivierten Proteinkinase ( MAPK/ERK-Weg ) in Verbindung gebracht, insbesondere mit der Aktivität der Mitogen-aktivierten Proteinkinase-Kinase-1 (MEK1). Studien haben gezeigt, dass die Hemmung der MEK1-Aktivität auch die SMAD3-Expression in Epithelzellen und glatten Muskelzellen hemmt, zwei Zelltypen, die stark auf TGF-β1 ansprechen.
Protein
SMAD3 ist ein Polypeptid mit einem Molekulargewicht von 48.080 Da . Es gehört zur SMAD- Proteinfamilie. SMAD3 wird von SARA (SMAD Anchor for Receptor Activation) an die Membran rekrutiert, wo sich der TGF-β-Rezeptor befindet. Die Rezeptoren für TGF-β (einschließlich Nodal, Activin, Myostatin und andere Familienmitglieder) sind Membran-Serin/Threonin-Kinasen, die vorzugsweise SMAD2 und SMAD3 phosphorylieren und aktivieren.
Sobald SMAD3 am C-Terminus phosphoryliert ist, dissoziiert es von SARA und bildet mit SMAD4 einen heterodimeren Komplex , der für die Transkriptionsregulation vieler Zielgene erforderlich ist. Der Komplex aus zwei SMAD3 (oder aus zwei SMAD2) und einem SMAD4 bindet durch Interaktionen der MH1-Domäne direkt an DNA. Diese Komplexe werden durch Zelllinien-definierende Transkriptionsfaktoren (LDTFs), die die kontextabhängige Natur der TGF-β-Wirkung bestimmen, an Stellen im gesamten Genom rekrutiert. Die DNA-Bindungsstellen in Promotoren und Enhancern sind als SMAD-bindende Elemente (SBEs) bekannt. Diese Stellen enthalten die Konsensussequenzen CAG(AC)|(CC) und GGC(GC)|(CG), letztere auch als 5GC-Sites bekannt. Die 5GC-Motive sind als Cluster von Standorten in SMAD-gebundenen Regionen genomweit stark vertreten. Diese Cluster können auch CAG(AC)|(CC)-Sites enthalten. Der SMAD3/SMAD4-Komplex bindet auch an die TPA-responsiven Genpromotorelemente, die das Sequenzmotiv TGAGTCAG aufweisen.
Struktur
MH1-Domain
Die Röntgenstrukturen der an die GTCT-DNA gebundenen SMAD3-MH1-Domäne zeigen charakteristische Merkmale der Faltung. Die MH1-Struktur besteht aus vier Helices und drei Sätzen antiparalleler β-Haarnadeln, von denen einer zur Interaktion mit DNA verwendet wird. Es zeigte auch das Vorhandensein eines gebundenen Zn 2+ , koordiniert von His126-, Cys64-, Cys109- und Cys121-Resten. Die Haupt-DNA-Bindungsregion der MH1-Domäne umfasst die Schleife, die dem β1-Strang folgt, und die β2-β3-Haarnadel. Im Komplex mit einem Mitglied der 5GC-DNAs, dem GGCGC-Motiv, taucht die konvexe Seite der DNA-bindenden Haarnadel in die konkave große Furche der Duplex-DNA mit fünf Basenpaaren ein ( GG CGC /' GCG CC'). Darüber hinaus nehmen die drei Reste, die in allen R-SMADS und in SMAD4 streng konserviert sind (Arg74 und Gln76 lokalisiert in β2 und Lys81 in β3 in SMAD3), an einem Netzwerk spezifischer Wasserstoffbrückenbindungen mit der dsDNA teil. Mehrere fest gebundene Wassermoleküle an der Protein-DNA-Grenzfläche, die zur Stabilisierung der Wechselwirkungen beitragen, wurden ebenfalls nachgewiesen. Der SMAD3-Komplex mit der GGCGC-Stelle zeigt, dass die Protein-DNA-Schnittstelle hochgradig komplementär ist und dass ein MH1-Protein eine DNA-Bindungsstelle von sechs Basenpaaren bedeckt.
MH2-Domäne
Die MH2-Domäne vermittelt die Interaktion von R-SMADS mit aktivierten TGF-β-Rezeptoren und mit SMAD4 nach rezeptorvermittelter Phosphorylierung des in R-SMADS vorhandenen Ser-X-Ser-Motivs. Die MH2-Domäne ist auch eine Bindungsplattform für zytoplasmatische Anker, DNA-bindende Cofaktoren, Histon-Modifikatoren, Chromatin-Reader und Nukleosom-Positionierungsfaktoren. Die Struktur des Komplexes der SMAD3- und SMAD4-MH2-Domänen wurde bestimmt. Die MH2-Faltung wird durch zwei Sätze antiparalleler β-Stränge (sechs bzw. fünf Stränge) definiert, die als β-Sandwich angeordnet sind, flankiert von einem Tripel-Helix-Bündel auf der einen Seite und von einem Satz großer Schleifen und einer Helix auf der anderen Seite.
Funktionen und Interaktionen
TGF-β/SMAD-Signalweg
SMAD3 fungiert als Transkriptionsmodulator und bindet das TRE (TPA responsive element) in der Promotorregion vieler Gene, die durch TGF-β reguliert werden. SMAD3 und SMAD4 können auch einen Komplex mit c-Fos und c-jun an der AP-1 /SMAD-Stelle bilden, um die TGF-β-induzierbare Transkription zu regulieren. Die Gene, die durch SMAD3-vermittelte TGFβ-Signalgebung reguliert werden, beeinflussen Differenzierung, Wachstum und Tod. Es wurde gezeigt, dass der TGF-β/SMAD-Signalweg eine entscheidende Rolle bei der Expression von Genen spielt, die die Differenzierung embryonaler Stammzellen kontrollieren. Einige der Entwicklungsgene, die durch diesen Weg reguliert werden, umfassen FGF1 , NGF und WNT11 sowie die mit Stamm-/Vorläuferzellen assoziierten Gene CD34 und CXCR4 . Die Aktivität dieses Weges als Regulator pluripotenter Zellzustände erfordert den TRIM33- SMAD2/3-Chromatin-Lesekomplex.
TGF-β/SMAD3-induzierte Repression
Neben der Aktivität von TGF-β bei der Hochregulierung von Genen induziert dieses Signalmolekül auch die Repression von Zielgenen, die das TGF-β-inhibitorische Element (TIE) enthalten. SMAD3 spielt auch eine kritische Rolle bei der TGF-β-induzierten Repression von Zielgenen, insbesondere wird es für die Repression von c-myc benötigt . Die transkriptionelle Repression von c-myc hängt von der direkten SMAD3-Bindung an ein repressives SMAD-Bindungselement (RSBE) innerhalb der TIE des c-myc-Promotors ab. Der c-myc-TIE ist ein zusammengesetztes Element, das aus einer überlappenden RSBE und einer Konsensus-E2F-Stelle besteht, die mindestens SMAD3, SMAD4, E2F4 und p107 binden kann.
Klinische Bedeutung
Krankheiten
Erhöhte SMAD3-Aktivität wurde jedoch mit der Pathogenese der Sklerodermie in Verbindung gebracht .
SMAD3 ist auch ein vielseitiger Regulator in der Fettphysiologie und der Pathogenese von Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes. SMAD3-Knockout-Mäuse haben eine verminderte Adipositas mit verbesserter Glukosetoleranz und Insulinsensitivität. Trotz ihrer reduzierten körperlichen Aktivität aufgrund von Muskelatrophie sind diese SMAD3-Knockout-Mäuse resistent gegen fettreiche Ernährung, die durch Fettleibigkeit verursacht wird. Die SMAD3-Knockout-Maus ist ein legitimes Tiermodell des menschlichen Aneurysmen-Osteoarthritis-Syndroms (AOS), auch Loeys-Dietz-Syndrom (Typ 3) genannt . Ein SMAD3-Mangel fördert über die Aktivierung von iNOS entzündliche Aortenaneurysmen bei Angiotensin-II-infundierten Mäusen . Makrophagen-Depletion und Hemmung der iNOS-Aktivität verhindern Aortenaneurysmen im Zusammenhang mit der SMAD3-Genmutation
Rolle bei Krebs
Die Rolle von SMAD3 bei der Regulation von Genen, die für das Zellschicksal wichtig sind, wie Differenzierung, Wachstum und Tod, impliziert, dass eine Veränderung seiner Aktivität oder Unterdrückung seiner Aktivität zur Bildung oder Entwicklung von Krebs führen kann. Auch mehrere Studien haben die bifunktionale Rolle des Tumorsuppressors/Onkogens des TGF-beta-Signalwegs bei der Karzinogenese nachgewiesen.
Ein Weg, auf dem die SMAD3-Transkriptionsaktivatorfunktion unterdrückt wird, ist die Aktivität von EVI-1. EVI-1 kodiert für ein Zinkfingerprotein, das an der leukämischen Transformation hämatopoetischer Zellen beteiligt sein könnte. Die Zinkfingerdomäne von EVI-1 interagiert mit SMAD3, wodurch die Transkriptionsaktivität von SMAD3 unterdrückt wird. Es wird angenommen, dass EVI-1 in der Lage ist, das Wachstum zu fördern und die Differenzierung in einigen Zelltypen zu blockieren, indem es die TGF-β-Signalgebung unterdrückt und die wachstumshemmenden Wirkungen von TGF-β antagonisiert.
Prostata
Die Aktivität von SMAD3 bei Prostatakrebs steht im Zusammenhang mit der Regulation der Expression angiogener Moleküle bei der Tumorvaskularisierung und des Zellzyklus-Inhibitors beim Tumorwachstum. Das fortschreitende Wachstum von Primärtumoren und Metastasen beim Prostatakrebs hängt von einer ausreichenden Blutversorgung durch die Tumorangiogenese ab. Studien, die die Expressionsniveaus von SMAD3 in Prostatakrebszelllinien analysierten, ergaben, dass die beiden androgenunabhängigen und Androgenrezeptor-negativen Zelllinien (PC-3MM2 und DU145) hohe Expressionsniveaus von SMAD3 aufweisen. Die Analyse der Beziehung zwischen SMAD3 und der Regulation angiogener Moleküle legt nahe, dass SMAD3 eine der Schlüsselkomponenten als Repressor des kritischen Angiogenese-Schalters bei Prostatakrebs sein könnte. Das hypophysäre tumortransformierende Gen 1 (PTTG1) hat auch einen Einfluss auf die SMAD3-vermittelte TGFβ-Signalgebung. PTTG1 wurde mit verschiedenen Krebszellen in Verbindung gebracht, einschließlich Prostatakrebszellen. Studien zeigten, dass die Überexpression von PTTG1 eine Abnahme der SMAD3-Expression induziert und die Proliferation von Prostatakrebszellen über die Hemmung von SMAD3 fördert.
Kolorektal
Bei Mäusen wurde die Mutation von SMAD3 mit kolorektalen Adenokarzinomen,[3] erhöhter systemischer Entzündung und beschleunigter Wundheilung in Verbindung gebracht.[4] Studien haben gezeigt, dass Mutationen im SMAD3-Gen Darmkrebs bei Mäusen fördern. Die veränderte Aktivität von SMAD3 wurde mit chronischen Entzündungen und somatischen Mutationen in Verbindung gebracht, die zu chronischer Kolitis und der Entwicklung von Dickdarmkrebs beitragen. Die an Mäusen gewonnenen Ergebnisse halfen dabei, SMAD3 als einen möglichen Akteur beim menschlichen Dickdarmkrebs zu identifizieren. Der Einfluss von SMAD3 wurde auch in menschlichen Darmkrebs-Zelllinien mithilfe von Single-Nukleotid-Polymorphismus-(SNP-)Mikroarray-Analysen analysiert. Die Ergebnisse zeigten eine Verringerung der SMAD3-Transkriptionsaktivität und der SMAD2-SMAD4-Komplexbildung, was die kritische Rolle dieser drei Proteine im TGF-β-Signalweg und den Einfluss dieses Signalwegs auf die Entwicklung von Dickdarmkrebs unterstreicht.
Brust
Die TGF-β-induzierte SMAD3-Transkriptionsregulationsantwort wurde mit Brustkrebs-Knochenmetastasen durch seine Auswirkungen auf die Tumorangiogenese und den epithelial-mesenchymalen Übergang (EMT) in Verbindung gebracht. Es wurden verschiedene Moleküle identifiziert, die über den TGF-β/SMAD-Signalweg wirken und hauptsächlich den SMAD2/3-Komplex beeinflussen, der mit der Entwicklung von Brustkrebs in Verbindung gebracht wurde.
FOXM1 (Forkhead Box M1) ist ein Molekül, das an SMAD3 bindet, um die Aktivierung des SMAD3/SMAD4-Komplexes im Zellkern aufrechtzuerhalten. Die Forschung zu FOXM1 deutete darauf hin, dass es den E3-Ubiquitin-Protein-Ligase-transkriptionalen Intermediärfaktor 1 γ (TIF1γ) daran hindert, SMAD3 zu binden und SMAD4 monoubiquitinieren, was den SMAD3/SMAD4-Komplex stabilisierte. FOXM1 ist ein Schlüsselakteur bei der Aktivität des SMAD3/SMAD4-Komplexes, fördert die transkriptionale Aktivität des SMAD3-Modulators und spielt auch eine wichtige Rolle beim Umsatz der Aktivität des SMAD3/SMAD4-Komplexes. Basierend auf der Bedeutung dieses Moleküls haben Studien ergeben, dass FOXM1 in hochaggressiven menschlichen Brustkrebsgeweben überexprimiert wird. Die Ergebnisse dieser Studien ergaben auch, dass die FOXM1/SMAD3-Interaktion für die TGF-β-induzierte Brustkrebsinvasion erforderlich war, die das Ergebnis einer SMAD3/SMAD4-abhängigen Hochregulation des Transkriptionsfaktors SLUG war.
MED15 ist ein Mediatormolekül, das die Aktivität des TGF-β/SMAD-Signalwegs fördert. Der Mangel dieses Moleküls schwächt die Aktivität des TGF-β/SMAD-Signalwegs gegenüber den Genen ab, die für die Induktion des epithelial-mesenchymalen Übergangs erforderlich sind. Die Wirkung von MED15 hängt mit der Phosphorylierung des SMAD2/3-Komplexes zusammen. Der Knockdown von MED15 verringert die Menge an phosphoryliertem SMAD3, wodurch seine Aktivität als Transkriptionsmodulator verringert wird. Bei Krebs wird MED15 jedoch auch in klinischem Brustkrebsgewebe stark exprimiert, das mit hyperaktiver TGF-β-Signalgebung korreliert, wie durch die SMAD3-Phosphorylierung angezeigt. Die Studien legen nahe, dass MED15 das metastasierende Potenzial einer Brustkrebszelllinie erhöht, indem es den TGF-β-induzierten epithelial-mesenchymalen Übergang erhöht.
Niere
Die Smad3-Aktivierung spielt eine Rolle bei der Pathogenese der Nierenfibrose, wahrscheinlich durch die Induktion der Aktivierung von aus dem Knochenmark stammenden Fibroblasten
Nomenklatur
Die SMAD-Proteine sind Homologe sowohl des Drosophila- Proteins „ mütter gegen decapentaplegic “ (MAD) als auch des C. elegans- Proteins SMA. Der Name ist eine Kombination aus beidem. Während der Drosophila- Forschung wurde festgestellt, dass eine Mutation im Gen MAD bei der Mutter das Gen dekapentaplegisch im Embryo unterdrückt . Der Ausdruck "Mütter gegen" wurde von Organisationen inspiriert, die von Müttern gegründet wurden, um sich gegen soziale Probleme zu stellen, wie zum Beispiel Mothers Against Drunk Driving (MADD); und basiert auf einer Tradition solch ungewöhnlicher Namensgebung innerhalb der Genforschungsgemeinschaft.
Eine Referenzbaugruppe von SMAD3 ist verfügbar.
Verweise
Weiterlesen
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