Synaptische Müdigkeit - Synaptic fatigue
Synaptische Ermüdung oder kurzfristige synaptische Depression ist eine aktivitätsabhängige Form der kurzfristigen synaptischen Plastizität , die dazu führt, dass Neuronen vorübergehend nicht in der Lage sind, zu feuern und daher ein Eingangssignal zu übertragen. Es wird angenommen, dass es eine Form der negativen Rückkopplung ist , um bestimmte Formen der Aktivität des Nervensystems physiologisch zu kontrollieren .
Es wird durch eine vorübergehende Erschöpfung der synaptischen Vesikel verursacht , die Neurotransmitter in der Synapse beherbergen , die im Allgemeinen durch anhaltende hochfrequente neuronale Stimulation erzeugt werden. Die Neurotransmitter werden von der Synapse freigesetzt, um das Signal an die postsynaptische Zelle weiterzugeben. Es wurde auch die Hypothese aufgestellt, dass die synaptische Ermüdung das Ergebnis einer postsynaptischen Rezeptor- Desensibilisierung oder Veränderungen der postsynaptischen passiven Leitfähigkeit sein könnte , aber neuere Erkenntnisse deuten darauf hin, dass es sich hauptsächlich um ein präsynaptisches Phänomen handelt.
Hintergrund
Chemische Synapsen ermöglichen die Signalübertragung durch eine präsynaptische Zelle, die Neurotransmitter in die Synapse freisetzt, um an Rezeptoren auf einer postsynaptischen Zelle zu binden. Diese Neurotransmitter werden in der präsynaptischen Zelle synthetisiert und bis zur Freisetzung in Vesikeln untergebracht. Sobald Neurotransmitter in den synaptischen Spalt freigesetzt werden und ein Signal weitergeleitet wird, beginnt die Wiederaufnahme , bei der Transportproteine die Neurotransmitter aus der Synapse entfernen und sie recyceln, um die Ausbreitung eines neuen Signals zu ermöglichen. Wenn die Stimulation mit einer ausreichend hohen Frequenz und mit ausreichender Stärke erfolgt, werden Neurotransmitter schneller freigesetzt, als die Wiederaufnahme sie recyceln kann, was sie letztendlich erschöpft, bis keine leicht freisetzbaren Vesikel mehr vorhanden sind und ein Signal nicht mehr übertragen werden kann .
Funktionale Bedeutung
Es wurde bereits gezeigt, dass wiederholte kurze Aktionspotentialfolgen einen exponentiellen Abfall der synaptischen Antwortamplituden in den Neuronen vieler neuronaler Netze, insbesondere des kaudalen pontinen Retikularkerns (PnC), verursachen. Neuere Forschungen haben gezeigt, dass nur eine wiederholte Burst-Stimulation im Gegensatz zu einer einzelnen oder gepaarten Pulsstimulation mit einer sehr hohen Frequenz zu SF führen kann. Einige Zellen wie Barorezeptorneuronen der Aorta könnten verheerende Auswirkungen haben, einschließlich der Unfähigkeit, den Blutdruck der Aorta zu regulieren, wenn sie von einer synaptischen Ermüdung betroffen wären. Die Aktivierung der metabotropen Glutamat-Autorezeptoren in diesen Neuronen kann die synaptische Übertragung hemmen, indem sie den Kalziumeinstrom hemmt, die Exozytose der synaptischen Vesikel verringert und die Mechanismen moduliert, die die Erholung der synaptischen Vesikel und die Endozytose steuern. Diese Glutamat-Autorezeptoren sind in der Lage, die synaptische Ermüdung zu hemmen, um die schädlichen physiologischen Folgen zu verhindern, die aus einer dysfunktionalen Blutdruckregulation in der Aorta resultieren könnten (nicht wahr)
Synaptische Wiederherstellung
Wenn synaptische Vesikel Neurotransmitter in die Synapse freisetzen, die an postsynaptische Membranproteine binden, um ein Signal weiterzugeben, findet eine Wiederaufnahme der Neurotransmitter statt, um Neurotransmitter in der präsynaptischen Zelle zu recyceln, um sie wieder freizusetzen. Neurotransmitter-Vesikel werden durch den Prozess der Endozytose recycelt . Da jede präsynaptische Zelle bis zu Tausenden von Verbindungen mit anderen Neuronen verbinden kann, können synaptische Ermüdung und ihre Erholung Wechselwirkungen mit anderen neuronalen Schaltkreisen verursachen und die Kinetik mit anderen Prozessen von Neuronen beeinflussen. Es ist wichtig, dass das Recycling von Neurotransmittern mit einer effektiven und effizienten Geschwindigkeit erfolgt, um zu verhindern, dass die synaptische Ermüdung die Signalübertragung negativ beeinflusst.
Zeitliche Koordinierung
Die Aufrechterhaltung eines leicht freisetzbaren Vesikelpools ist wichtig, um die konstante Fähigkeit zu ermöglichen, physiologische Signale zwischen Neuronen weiterzugeben. Der Zeitpunkt, zu dem Neurotransmitter in den synaptischen Spalt freigesetzt und dann zur Wiederverwendung in die präsynaptische Zelle zurückgeführt werden, ist derzeit nicht gut verstanden. Derzeit werden zwei Modelle vorgeschlagen, um diesen Prozess zu verstehen. Ein Modell sagt voraus, dass das Vesikel nach Entleerung seines gesamten Inhalts vollständig mit der präsynaptischen Zellmembran verschmilzt. Es muss dann die Bläschenmembran von anderen Stellen zurückholen, was bis zu zehn Sekunden dauern kann. Das zweite Modell versucht, dieses Phänomen zu erklären, indem angenommen wird, dass die Vesikel sofort nach der Freisetzung beginnen, Neurotransmitter zu recyceln, was weniger als eine Sekunde dauert, um die Endozytose abzuschließen. Eine Studie zeigte unterschiedliche Zeiten der vollständigen Endozytose im Bereich von 5,5 bis 38,9 Sekunden. Es zeigte auch, dass diese Zeiten völlig unabhängig von langfristiger oder chronischer Aktivität waren.
Betroffene Zellen
Synaptische Erschöpfung kann viele Synapsen vieler verschiedener Arten von Neuronen betreffen. Die Existenz und Beobachtungen von synaptischer Ermüdung werden allgemein akzeptiert, obwohl die genauen Mechanismen, die dem Phänomen zugrunde liegen, nicht vollständig verstanden sind. Es wird im Allgemeinen in reifen Zellen bei hohen Reizfrequenzen (> 1 Hz) beobachtet. Ein konkretes Beispiel ist, dass der Kiemenrückzugsreflex der Aplysia durch eine homosynaptische Depression verursacht wird . Obwohl homosynaptische und heterosynaptische Depression führen kann Langzeit - Depression und / oder Potenzierung , dieser spezielle Fall ist ein kurzfristiges Beispiel dafür , wie homosynaptische Depression verursacht synaptische Ermüdung. Perforante Pfad-Granula-Zellen (PP-GC) im Gyrus dentatus des Hippocampus bei erwachsenen Ratten zeigen Ermüdung bei niedrigeren Frequenzen (0,05–0,2 Hz). In den sich entwickelnden PP-GCs der Ratte wurde gezeigt, dass zwei Arten von synaptischer Plastizität zu synaptischer Ermüdung führen. Eine niederfrequente reversible Depression der präsynaptischen Vesikelfreisetzung und eine Form der nicht reversiblen Depression, die durch AMPA- Silencing verursacht wird . Die zweite Form der Plastizität verschwindet mit der Reifung von PP-GCs, obwohl die reversible niederfrequente Depression unverändert bleibt.
Rolle in der neuronalen Plastizität
Synaptische Vesikel werden als Teil von drei verschiedenen Pools angesehen: dem leicht freisetzbaren Pool (umfasst etwa 5 % der gesamten Vesikel), dem Recycling-Pool (etwa 15 %) und dem Reservepool (die restlichen 80 %). Der Reservepool scheint erst als Reaktion auf intensive Stimulation mit der Freisetzung von Vesikel zu beginnen. Es gab mehrere Studien, die darauf hindeuten, dass die Reservevesikel selten als Reaktion auf physiologische Reize freigesetzt werden, was Fragen zu ihrer Bedeutung aufwirft. Diese Freisetzung in Vesikeln, unabhängig davon, aus welchem Pool sie freigesetzt werden, wird als eine Form kurzfristiger synaptischer Plastizität angesehen, da sie die funktionellen Eigenschaften der präsynaptischen Zelle verändert und letztendlich ihre Feuerungseigenschaften vorübergehend ändert. Der Unterschied zur Langzeitpotenzierung besteht darin, dass dieses Phänomen nur für die Zeit auftritt, die zum Recyceln und Wiederverwenden von Neurotransmittern benötigt wird, und nicht langfristig, wie beispielsweise die der Langzeitpotenzierung zugrunde liegenden Eigenschaften. Weitere Untersuchungen sollten durchgeführt werden, um die Bedeutung der Reservepoolvesikel in präsynaptischen Zellen zu identifizieren.
Rolle bei ZNS-Pathologien
Es wurde nicht gezeigt, dass synaptische Ermüdung direkt eine Pathologie des zentralen Nervensystems verursacht oder zu ihr führt , obwohl der Grad, in dem sie in Zellen aktiviert wird, als Folge bestimmter Pathologien und Krankheiten untersucht wurde. Langfristige Veränderungen in einem Neuron oder einer Synapse, die zu einer dauerhaften Veränderung der erregenden Eigenschaften eines Neurons führen, können zu einer synaptischen Ermüdung durch viel mehr oder weniger Aktivierung führen, die möglicherweise zu einer Art physiologischer Anomalie führen könnte.
Alzheimer-Erkrankung
Kennzeichen der Alzheimer-Krankheit (AD) sind Beeinträchtigung der Kognition, Aggregation von β-Amyloid-Peptid (Aβ) , neurofibrilläre Degeneration, Verlust von Neuronen mit beschleunigter Atrophie bestimmter Hirnareale und Abnahme der Synapsenzahl in überlebenden Neuronen. Die Forschung zeigt sowohl prä- als auch postsynaptische Mechanismen, die zu AD führen. Eine spezifische Anomalie umfasst eine erhöhte Menge an präsynaptischem Protein APP . Es wurde eine Studie durchgeführt, in der die synaptische Ermüdung zwischen transgenen Mäusen, die APP/PS1 überexprimierten, mit ihren Wurfgeschwistern verglichen wurde, die das Protein nicht überexprimierten. Die Ergebnisse zeigten, dass die Müdigkeit bei den APP/PS1-Mäusen signifikanter ausgeprägt war, was auf eine Abnahme der Menge leicht freisetzbarer Vesikelpools im präsynaptischen Neuron hinweist. Schlussfolgerungen aus dieser Studie sind synaptischen Ermüdung ist in erster Linie ein Phänomen präsynaptischen und postsynaptischen nicht durch beeinflusst zu werden Rezeptor - Desensibilisierung ist die synaptische Ermüdung nicht das Ergebnis von Ca 2+ -Ionen im Terminal auf, und was am wichtigsten ist, dass die synaptische Müdigkeit ist ein wichtiger Spieler und kann bei der Erforschung der Ursachen und Wirkungen einiger neurodegenerativer Erkrankungen untersucht werden.
Depression
Antidepressiva haben bei depressiven Patienten kurz- und langfristige Wirkungen . Die kurzfristigen Effekte werden durch eine Hypothese erklärt, die besagt, dass Depressionen akut durch eine sofortige Abnahme der Katecholamine im Gehirn ausgelöst werden. Antidepressiva wirken sofort, um diese Abnahme zu hemmen und die normalen Spiegel dieser Neurotransmitter im Gehirn wiederherzustellen. Unter Stressbedingungen wird die Exozytose der Vesikel verstärkt und eine Freisetzung von Katecholaminen verursacht eine Depression der präsynaptischen Zellen aufgrund erschöpfter Neurotransmitter. Es wurde gezeigt, dass therapeutische Dosen von Fluoxetin diese neuronalen Ermüdungszustände verringern, indem sie die Vesikelfreisetzung hemmen und dadurch die synaptische Ermüdung in Hippocampus- Neuronen verhindern. Diese Ergebnisse zeigen, dass Fluoxetin sowie andere Antidepressiva, die über die gleichen Mechanismen wie Fluoxetin wirken, die Neuroregeneration und Neurotransmission verbessern, um das Risiko einer Depression zu verringern.
Unbeantwortete Fragen
- Obwohl heute angenommen wird, dass synaptische Ermüdung in erster Linie ein präsynaptisches Phänomen ist, könnten postsynaptische Prozesse einen größeren Teil der Ursachen erklären, die derzeit für synaptische Ermüdung verstanden werden?
- Das Recycling von Membranproteinen der synaptischen Vesikel erfolgt schnell, wie durch die Fähigkeit vieler Neuronen gezeigt wird, fünfzigmal pro Sekunde zu feuern, und ziemlich spezifisch, da mehrere Membranproteine, die für die synaptischen Vesikel einzigartig sind, spezifisch durch Endocytose internalisiert werden. Bei der Endozytose handelt es sich normalerweise um mit Clathrin beschichtete Vesikel, obwohl auch nicht mit Clathrin beschichtete Vesikel verwendet werden können. Nachdem die endozytischen Vesikel ihre Clathrinhülle verloren haben, fusionieren sie jedoch normalerweise nicht mit größeren Endosomen mit niedrigem pH-Wert, wie dies bei der Endozytose von Plasmamembranproteinen in anderen Zellen der Fall ist (siehe Abbildung 17-46). Vielmehr werden die recycelten Vesikel sofort mit Neurotransmitter wieder aufgefüllt.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK21521/