Thrombopoietin - Thrombopoietin
Thrombopoietin (THPO), auch bekannt als Megakaryozyten-Wachstums- und Entwicklungsfaktor (MGDF) ist ein Protein , das beim Menschen vom THPO- Gen kodiert wird .
Thrombopoietin ist ein Glykoproteinhormon , das von Leber und Niere produziert wird und die Produktion von Blutplättchen reguliert . Es stimuliert die Produktion und Differenzierung von Megakaryozyten , den Knochenmarkszellen, die eine große Anzahl von Blutplättchen abspalten .
Megakaryozytopoese ist der zelluläre Entwicklungsprozess, der zur Produktion von Blutplättchen führt. Das von diesem Gen kodierte Protein ist ein humoraler Wachstumsfaktor, der für die Proliferation und Reifung von Megakaryozyten sowie für die Thrombopoese notwendig ist . Dieses Protein ist der Ligand für MLP/C_MPL, das Produkt des Onkogens des myeloproliferativen Leukämievirus.
Genetik
Das Thrombopoietin- Gen befindet sich auf dem langen Arm von Chromosom 3 (q26.3-27). Anomalien in diesem Gen treten bei einigen erblichen Formen der Thrombozytose (hohe Thrombozytenzahl) und in einigen Fällen von Leukämie auf . Die ersten 155 Aminosäuren des Proteins teilen Homologie mit Erythropoietin .
Funktion und Regulierung
Thrombopoietin wird in der Leber sowohl von Parenchymzellen und sinusoidalen Endothelzellen als auch in der Niere von proximalen gewundenen Tubuluszellen produziert. Kleine Mengen werden auch von quergestreiften Muskel- und Knochenmarkstromazellen gebildet. In der Leber wird seine Produktion durch Interleukin 6 (IL-6) gesteigert. Allerdings sind die Leber und die Niere die primären Orte der Thrombopoietin-Produktion.
Thrombopoietin reguliert die Differenzierung von Megakaryozyten und Blutplättchen , aber Studien zur Entfernung des Thrombopoietin-Rezeptors zeigen, dass seine Wirkungen auf die Hämatopoese vielseitiger sind.
Sein negatives Feedback unterscheidet sich von dem der meisten Hormone in der Endokrinologie : Der Effektor reguliert das Hormon direkt. Thrombopoietin wird durch den mpl-Rezeptor ( CD 110 ) an die Oberfläche von Blutplättchen und Megakaryozyten gebunden . In den Blutplättchen wird es zerstört, während es in den Megakaryozyten das Signal ihrer Reifung und damit der weiteren Blutplättchenproduktion gibt. Die Bindung des Hormons an diese Zellen verringert dadurch eine weitere Exposition der Megakaryozyten gegenüber dem Hormon. Daher regulieren die steigenden und fallenden Thrombozyten- und Megakaryozytenkonzentrationen die Thrombopoietinspiegel. Niedrige Blutplättchen und Megakaryozyten führen zu einer höheren Thrombopoietin-Exposition der undifferenzierten Knochenmarkszellen, was zu einer Differenzierung in Megakaryozyten und einer weiteren Reifung dieser Zellen führt. Andererseits führen hohe Blutplättchen- und Megakaryozytenkonzentrationen zu einer stärkeren Zerstörung von Thrombopoetin und damit zu einer geringeren Verfügbarkeit von Thrombopoetin für das Knochenmark.
TPO spielt wie EPO eine Rolle bei der Entwicklung des Gehirns. Es fördert die Apoptose neu gebildeter Neuronen, ein Effekt, dem EPO und Neurotrophine entgegenwirken .
Therapeutischer Einsatz
Trotz zahlreicher Studien hat sich Thrombopoietin nicht als therapeutisch nützlich erwiesen. Theoretische Anwendungen umfassen die Beschaffung von Blutplättchen zur Spende und die Wiederherstellung der Blutplättchenzahl nach einer myelosuppressiven Chemotherapie .
Versuche mit einer modifizierten rekombinanten Form, dem Megakaryozyten-Wachstums- und Differenzierungsfaktor (MGDF), wurden abgebrochen, als gesunde Freiwillige Autoantikörper gegen endogenes Thrombopoietin entwickelten und dann eine Thrombozytopenie entwickelten. Stattdessen werden Romiplostim und Eltrombopag verwendet , strukturell unterschiedliche Verbindungen, die denselben Stoffwechselweg stimulieren.
Eine quadrivalent Peptidanalog wird untersucht, sowie mehrere niedermolekularer Wirkstoffe, und mehrere Nicht-Peptid - Liganden von c-Mpl , welche als Thrombopoietin - Analoga.
Entdeckung
Thrombopoietin wurde 1994 von fünf unabhängigen Teams kloniert. Vor seiner Identifizierung wurde seine Funktion bis zu 30 Jahre lang als mit dem Zelloberflächenrezeptor c-Mpl verbunden vermutet , und in älteren Publikationen wird Thrombopoietin als c-Mpl-Ligand beschrieben ( das Mittel, das an das c-Mpl-Molekül bindet). Thrombopoietin ist eines der hämatopoetischen Zytokine der Klasse I.
Siehe auch
Verweise
Weiterlesen
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