AMPA-Rezeptor positiver allosterischer Modulator - AMPA receptor positive allosteric modulator

Nicht zu verwechseln mit Ampakine .
CX-516 , eines der frühesten und prototypischen AMPAR PAM. Es ist ein AMPAR PAM mit geringer Wirkung.
Tulrampator (S-47445, CX-1632), ein neueres und wirkungsvolleres AMPAR PAM.

AMPA-Rezeptor positive allosterische Modulatoren sind positive allosterische Modulatoren (PAMs) des AMPA- Rezeptors (AMPR), einer Art von ionotropem Glutamatrezeptor, der die schnellste synaptische Neurotransmission im Zentralnervensystem vermittelt .

Medizinische Anwendungen

AMPAR PAMs hat Erkenntnis - und Gedächtnis -enhancing und Antidepressivum -ähnliche Effekte in präklinischen Modellen und hat mögliche medizinische Anwendungen bei der Behandlung von kognitiven Beeinträchtigungen (zB kognitive Symptome bei Schizophrenie , milde kognitive Beeinträchtigung ), Demenz (zB Alzheimer-Krankheit ), Depressionen und andere Indikationen. Sie können grob in Low-Impact- und High-Impact-Potentiatoren unterteilt werden, wobei High-Impact-Potentiatoren vergleichsweise robustere Steigerungen der AMPAR-Aktivierung bewirken können. Hochwirksame AMPAR-PAMs können jedoch bei ausreichend hohen Dosen Störungen der motorischen Koordination , Krämpfe und Neurotoxizität verursachen , ähnlich wie orthosterische AMPAR-Aktivatoren (dh aktive/Glutamat- Agonisten ).

AMPAR ist einer der am stärksten exprimierten Rezeptoren im Gehirn und für den Großteil der schnellen exzitatorischen Aminosäure- Neurotransmission im Zentralnervensystem (ZNS) verantwortlich. In Anbetracht der breiten Wirkung der AMPARs im ZNS ist es schwierig, selektiv auf krankheitsverursachende AMPARs abzuzielen, und es wird angenommen, dass eine globale Verstärkung von AMPARs mit einem nicht tolerierbaren Toxizitätsgrad verbunden sein kann . Aus diesem Grund wurden Zweifel an der Machbarkeit von AMPAR-Aktivatoren für den Einsatz in der Medizin geäußert. Dennoch können niedrige Dosen von AMPAR-Aktivatoren nützlich sein, und AMPAR-PAMs, die im Gegensatz zu Agonisten Selektivität für AMPAR-Subpopulationen unterschiedlicher Untereinheitszusammensetzungen zeigen, können ein größeres Potenzial für medizinische Anwendungen aufweisen.

Pharmakologie

AMPAR-PAMs binden an eine oder mehrere allosterische Stellen des AMPAR-Komplexes und potenzieren den Rezeptor. Im Gegensatz zu AMPAR-Aktivatoren der orthosterischen (aktiven/Glutamat-)Stelle, die auch als AMPAR-Agonisten bekannt sind, verstärken AMPAR-PAMs die AMPAR-Signalgebung nur in Gegenwart von Glutamat und aktivieren daher den Rezeptor nicht direkt/selbst. Während AMPAR-Agonisten alle AMPARs aktivieren, können AMPAR-PAMs außerdem Selektivität für spezifische Subpopulationen von AMPARs zeigen. Dies liegt daran, dass AMPAR aus verschiedenen Kombinationen verschiedener Untereinheiten zusammengesetzt ist und sich die allosterischen Stellen in Abhängigkeit von den verschiedenen Untereinheitskombinationen unterscheiden.

AMPAR-PAMs können grob in zwei Typen eingeteilt werden, basierend auf ihrer Bindungsstelle und ihrem Einfluss auf die AMPAR-Aktivierung: Low-Impact (Typ I) und High-Impact (Typ II). Für wirkungsarme AMPAR PAMs gelten die folgenden Kriterien:

Während hochwirksame AMPAR-PAMs die folgenden Kriterien haben:

  • Die Halbwertsbreite des fEPSP wesentlich ändern/erhöhen; und/oder
  • Binden im Wesentlichen an die Cyclothiazid-Stelle des AMPAR-Komplexes; und
  • Induzieren Sie die Expression von BDNF

AMPAR-PAMs mit geringer Wirkung verringern allein die AMPAR-Deaktivierung (Kanalschließung), um synaptische Ströme zu verstärken, während AMPAR-PAMs mit hoher Wirkung sowohl die Deaktivierung als auch die Desensibilisierung zusammen verringern, um synaptische Ströme zu verstärken und zu verlängern. AMPAR-PAMs mit geringer Wirkung haben nur geringe Auswirkungen auf AMPAR-Ströme, während AMPAR-PAMs mit hoher Wirkung ähnliche Wirkungen wie AMPAR-Agonisten haben und eine starke Verstärkung bewirken können. Ähnlich wie AMPAR-Agonisten können hochwirksame AMPAR-PAM in ausreichend hohen Dosen Krämpfe und Neurotoxizität verursachen. Im Gegensatz dazu haben wirkungsarme AMPAR-PAMs nur wenige Nebenwirkungen .

Klassen und Liste der Medikamente

Nach chemischer Struktur

Es gibt mehrere große chemische Klassen von AMPAR PAMs:

Diese Klassen haben unterschiedliche Eigenschaften, einschließlich allosterischer Ortsspezifität, Wirksamkeit , Auswirkung (dh niedrig gegenüber hoch) und Selektivität für AMPAR-Populationen, die aus verschiedenen Untereinheiten bestehen . Alle Biarylpropylsulfonamide sind AMPAR-PAMs mit hoher Wirkung, während die Mehrheit der Ampakine AMPAR-Potentiatoren mit geringer Wirkung sind. Die Biarylpropylsulfonamide sind hochwirksam, in der Größenordnung von 1000-fach stärker als die Ampakine und Cyclothiazid.

Nach Auswirkung

AMPAR-PAMs können grob nach ihrer Auswirkung auf die AMPAR-Aktivierung gruppiert werden:

Siehe auch

Verweise