LDL-Rezeptor - LDL receptor
Der Low-Density Lipoprotein ( LDL ) -Rezeptor ( LDL-R ) ist ein Mosaikprotein aus 839 Aminosäuren (nach Entfernung des 21-Aminosäuren- Signalpeptids ), das die Endozytose von cholesterinreichem LDL vermittelt . Es ist ein Zelloberflächenrezeptor, der das Apoprotein B100 erkennt , das in die äußere Phospholipidschicht von LDL-Partikeln eingebettet ist. Der Rezeptor erkennt auch das ApoE-Protein, das in Chylomikron-Überresten und VLDL-Überresten (IDL) gefunden wird. Beim Menschen wird das LDL-Rezeptorprotein vom LDLR- Gen auf Chromosom 19 kodiert . Es gehört zur Familie der Low Density Lipoprotein-Rezeptor-Gene . Es wird am deutlichsten in exprimiert bronchialen Epithelzellen und Nebenniere und cortex Gewebe.
Michael S. Brown und Joseph L. Goldstein erhielten 1985 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin für ihre Identifizierung von LDL-R und seiner Beziehung zum Cholesterinstoffwechsel und der familiären Hypercholesterinämie . Eine Störung des LDL-R kann zu einem höheren LDL-Cholesterin führen und das Risiko für damit verbundene Krankheiten erhöhen. Personen mit disruptiven Mutationen (definiert als Nonsense , Spleißstelle oder Indel-Frameshift bei LDLR haben ein durchschnittliches LDL-Cholesterin von 279 mg dl -1 , vs. 135 mg dl -1 für Personen ohne störende oder schädliche Mutationen. Disruptive Mutationen waren 13 -mal häufiger bei Personen mit früh einsetzendem Myokardinfarkt oder koronarer Herzkrankheit als bei Personen ohne eine der beiden Erkrankungen.
Struktur
Gen
Das LDLR- Gen liegt auf Chromosom 19 in der Bande 19p13.2 und ist in 18 Exons aufgeteilt . Exon 1 enthält eine Signalsequenz, die den Rezeptor zum endoplasmatischen Retikulum für den Transport zur Zelloberfläche lokalisiert . Darüber hinaus kodieren die Exons 2-6 die Ligandenbindungsregion; 7-14 kodieren die epidermale Wachstumsfaktor- (EGF)-Domäne; 15 kodiert die Oligosaccharid-reiche Region; 16 (und einige von 17) codieren die membranüberspannende Region; und 18 (mit dem Rest von 17) kodieren die zytosolische Domäne.
Dieses Gen produziert 6 Isoformen durch alternatives Spleißen.
Protein
Dieses Protein gehört zur LDLR-Familie und besteht aus einer Reihe von funktionell unterschiedlichen Domänen , einschließlich 3 EGF-ähnlichen Domänen, 7 LDL-R-Klasse-A-Domänen und 6 LDL-R-Klasse-B-Wiederholungen.
Die N-terminale Domäne des LDL-Rezeptors, die für die Ligandenbindung verantwortlich ist, besteht aus sieben Sequenzwiederholungen (~50% identisch). Jede Wiederholung, die als Klasse-A-Wiederholung oder LDL-A bezeichnet wird , enthält ungefähr 40 Aminosäuren, einschließlich 6 Cysteinreste , die innerhalb der Wiederholung Disulfidbindungen bilden . Außerdem weist jede Wiederholung hochkonservierte Säurereste auf, die sie verwendet, um ein einzelnes Calciumion in einem oktaedrischen Gitter zu koordinieren. Sowohl die Disulfidbindungen als auch die Calciumkoordination sind für die strukturelle Integrität der Domäne während der wiederholten Reisen des Rezeptors in das stark saure Innere des Endosoms notwendig . Der genaue Mechanismus der Wechselwirkung zwischen den Klasse-A-Wiederholungen und dem Liganden (LDL) ist unbekannt, aber es wird angenommen, dass die Wiederholungen als "Grabber" fungieren, um das LDL zu halten. Die Bindung von ApoB erfordert die Wiederholungen 2-7, während die Bindung von ApoE nur die Wiederholung 5 erfordert (vermutlich die Vorfahren-Wiederholung).
Neben der Ligandenbindungsdomäne befindet sich eine EGF-Precursor-Homologiedomäne (EGFP-Domäne). Dies zeigt ungefähr 30% Homologie mit dem EGF-Vorläufergen. Es gibt drei "Wachstumsfaktor"-Wiederholungen; A, B und C. A und B sind eng verbunden, während C durch die YWTD- Wiederholungsregion getrennt ist, die eine Beta-Propeller-Konformation annimmt (LDL-R- Klasse-B-Domäne ). Es wird angenommen, dass diese Region für die pH-abhängige Konformationsverschiebung verantwortlich ist, die bewirkt, dass gebundenes LDL im Endosom freigesetzt wird .
Eine dritte Domäne des Proteins ist reich an O-verknüpften Oligosacchariden , scheint aber wenig Funktion zu zeigen. Knockout-Experimente haben bestätigt, dass ohne diese Domäne kein signifikanter Aktivitätsverlust auftritt. Es wurde spekuliert , dass die Domäne von vornherein als Spacer fungiert haben könnte , um den Rezeptor über die extrazelluläre Matrix hinaus zu drücken .
Die einzelne Transmembrandomäne von 22 (meist) unpolaren Resten durchquert die Plasmamembran in einer einzigen Alpha-Helix .
Die zytosolische C-terminale Domäne enthält ~50 Aminosäuren, einschließlich einer Signalsequenz, die für die Lokalisierung der Rezeptoren an Clathrin-beschichteten Pits und für die Auslösung der rezeptorvermittelten Endozytose nach der Bindung wichtig ist. Teile der zytosolischen Sequenz wurden in anderen Lipoproteinrezeptoren sowie in weiter entfernten Rezeptorverwandten gefunden.
Mutationen
Mutationen im Gen, das den LDL-Rezeptor kodiert, verursachen bekanntermaßen eine familiäre Hypercholesterinämie.
Es gibt 5 große Mutationsklassen des LDL-Rezeptors:
- Mutationen der Klasse 1 beeinflussen die Synthese des Rezeptors im endoplasmatischen Retikulum (ER).
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Mutationen der Klasse 2 verhindern den richtigen Transport zum Golgi-Körper , der für Modifikationen des Rezeptors erforderlich ist.
- zB führt eine Verkürzung des Rezeptorproteins am Rest Nummer 660 dazu, dass die Domänen 3,4 und 5 der EGF-Vorläuferdomäne fehlen. Dies verhindert die Bewegung des Rezeptors vom ER zum Golgi und führt zum Abbau des Rezeptorproteins.
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Mutationen der Klasse 3 stoppen die Bindung von LDL an den Rezeptor.
- zB Wiederholung 6 der Ligandenbindungsdomäne (N-terminal, extrazelluläre Flüssigkeit) ist deletiert.
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Mutationen der Klasse 4 hemmen die Internalisierung des Rezeptor-Liganden-Komplexes.
- zB die "JD"-Mutante resultiert aus einer einzelnen Punktmutation in der NPVY-Domäne (C-terminal, zytosolisch; C-Rest umgewandelt in ein Y, Restnummer 807). Diese Domäne rekrutiert Clathrin und andere Proteine, die für die Endozytose von LDL verantwortlich sind, daher hemmt diese Mutation die LDL-Internalisierung.
- Mutationen der Klasse 5 führen zu Rezeptoren, die nicht richtig recyceln können. Dies führt zu einem relativ milden Phänotyp, da noch Rezeptoren auf der Zelloberfläche vorhanden sind (aber alle müssen neu synthetisiert werden).
Funktion
Der LDL-Rezeptor vermittelt die Endozytose von cholesterinreichem LDL und hält so den Plasmaspiegel von LDL aufrecht. Dies geschieht in allen kernhaltigen Zellen, aber hauptsächlich in der Leber , die ~70% des LDL aus dem Kreislauf entfernt. LDL-Rezeptoren sind in Clathrin- beschichteten Grübchen gruppiert , und beschichtete Grübchen werden von der Oberfläche abgeschnürt, um beschichtete endozytische Vesikel zu bilden, die LDL in die Zelle transportieren. Nach der Internalisierung dissoziieren die Rezeptoren von ihren Liganden, wenn sie in Endosomen einem niedrigeren pH-Wert ausgesetzt sind . Nach der Dissoziation faltet sich der Rezeptor auf sich selbst zurück, um eine geschlossene Konformation zu erhalten und rezykliert an die Zelloberfläche. Das schnelle Recycling von LDL-Rezeptoren stellt einen effizienten Mechanismus für die Abgabe von Cholesterin an die Zellen bereit. Es wurde auch berichtet, dass durch Assoziation mit Lipoprotein im Blut Viren wie das Hepatitis-C-Virus , Flaviviridae- Viren und das bovine virale Diarrhoe-Virus indirekt über LDLR-vermittelte Endozytose in die Zellen eindringen könnten. LDLR wurde als primärer Eintrittsweg für das Vesikuläre Stomatitis-Virus bei Mäusen und Menschen identifiziert . Darüber hinaus ist die LDLR-Modulation mit einer frühen atherosklerosebedingten lymphatischen Dysfunktion verbunden. Die Synthese von Rezeptoren in der Zelle wird durch den Spiegel des freien intrazellulären Cholesterins reguliert; wenn es für den Bedarf der Zelle im Übermaß ist, wird die Transkription des Rezeptorgens gehemmt. LDL-Rezeptoren werden von Ribosomen auf dem endoplasmatischen Retikulum translatiert und vom Golgi-Apparat modifiziert , bevor sie in Vesikel zur Zelloberfläche wandern.
Klinische Bedeutung
Beim Menschen ist LDL aufgrund der Ansammlung von LDL-Cholesterin im Blut direkt an der Entstehung von Arteriosklerose beteiligt , die für die meisten Herz-Kreislauf-Erkrankungen verantwortlich ist . Hyperthyreose kann mit Hypocholesterinämie über eine Hochregulierung des LDL-Rezeptors und Hypothyreose mit dem Gegenteil einhergehen. Eine Vielzahl von Studien hat die Bedeutung von LDL-Rezeptoren in der Pathophysiologie von Atherosklerose, metabolischem Syndrom und Steatohepatitis beschrieben. Zuvor wurde gezeigt, dass seltene Mutationen in LDL-Genen in einzelnen Familien zum Myokardinfarktrisiko beitragen, während häufige Varianten an mehr als 45 Loci mit einem Myokardinfarktrisiko in der Bevölkerung in Verbindung gebracht wurden. Im Vergleich zu Nicht-Trägern hatten Träger der LDLR-Mutation höhere Plasma-LDL-Cholesterinwerte, während Träger der APOA5-Mutation höhere Plasmatriglyceride aufwiesen. Neuere Erkenntnisse haben das MI-Risiko mit Mutationen in der kodierenden Sequenz an zwei Genen in Verbindung gebracht, die funktionell mit APOA5 verwandt sind, nämlich Lipoproteinlipase und Apolipoprotein C-III. Zusammengenommen legen diese Beobachtungen nahe, dass, ebenso wie LDL-Cholesterin, ein gestörter Metabolismus triglyceridreicher Lipoproteine zum MI-Risiko beiträgt. Insgesamt hat LDLR eine hohe klinische Relevanz für Blutfette.
Klinischer Marker
Eine Multi-Locus-Gen-Risiko-Score-Studie basierend auf einer Kombination von 27 Loci, einschließlich des LDLR-Gens, identifizierte Personen mit einem erhöhten Risiko sowohl für inzidenz- als auch für rezidivierende koronare Herzkrankheiten sowie einen verbesserten klinischen Nutzen einer Statintherapie . Die Studie basierte auf einer kommunalen Kohortenstudie (Malmö Diet and Cancer Study) und vier weiteren randomisierten kontrollierten Studien mit Primärpräventionskohorten (JUPITER und ASCOT) und Sekundärpräventionskohorten (CARE und PROVE IT-TIMI 22).
Interaktiver Wegplan
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Verweise
Weiterlesen
- Brown MS, Goldstein JL (Juli 1979). "Rezeptor-vermittelte Endozytose: Erkenntnisse aus dem Lipoprotein-Rezeptor-System" . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 76 (7): 3330–7. Bibcode : 1979PNAS...76.3330B . doi : 10.1073/pnas.76.7.3330 . PMC 383819 . PMID 226968 .
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Externe Links
- Beschreibung des LDL-Rezeptor-Wegs auf der Brown - Goldstein Laboratory-Webseite
- LDL+Rezeptor bei der US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)