Primäre Ziliardyskinesie - Primary ciliary dyskinesia

Primäre Ziliardyskinesie
Andere Namen	Immotiles Ziliar-Syndrom oder Kartagener-Syndrom
Normale Zilien (A) und Zilien, die für das Kartagener-Syndrom repräsentativ sind (B)
Spezialität	Pneumologie

Die primäre Ziliardyskinesie ( PCD ) ist eine seltene, ziliopathische , autosomal- rezessiv vererbte genetische Störung , die Funktionsstörungen der Zilien verursacht, die die Atemwege auskleiden (untere und obere, Nebenhöhlen , Eustachische Röhre , Mittelohr ), Eileiter und Geißel der Spermien Zellen. Der Begriff "immotiles Ziliar-Syndrom" wird nicht mehr bevorzugt, da die Zilien Bewegung haben, sondern lediglich ineffizient oder unsynchronisiert sind.

Bewegliche Epithelzilien der Atemwege , die mikroskopischen "Haaren" ähneln (obwohl strukturell und biologisch nicht mit Haaren verwandt sind ), sind komplexe Organellen , die synchron in den Atemwegen schlagen und Schleim in Richtung Rachen bewegen. Normalerweise schlagen die Zilien 7 bis 22 Mal pro Sekunde, und jede Beeinträchtigung kann zu einer schlechten mukoziliären Clearance mit anschließender Infektion der oberen und unteren Atemwege führen. Zilien sind auch an anderen biologischen Prozessen beteiligt (wie der Stickoxidproduktion ), die derzeit Gegenstand Dutzender Forschungsanstrengungen sind.

Anzeichen und Symptome

Sagittales CT-Bild, das das Erscheinungsbild eines "Baums in der Knospe" einer Schleimhautverengung in den distalen kleinen Atemwegen im Zusammenhang mit einer primären Ziliardyskinesie zeigt.

CT-Bild mit erweiterten und verdickten mittelgroßen Atemwegen (Bronchiektasen) bei einem Patienten mit Kartagener-Syndrom.

Schräges sagittales CT-Bild, das eine zylindrische Bronchiektasie des Unterlappens bei demselben Patienten zeigt.

Die Hauptfolge einer eingeschränkten Ziliarfunktion ist eine verminderte oder fehlende Schleim- Clearance aus der Lunge und die Anfälligkeit für chronisch rezidivierende Atemwegsinfektionen, einschließlich Sinusitis , Bronchitis , Pneumonie und Mittelohrentzündung . Eine fortschreitende Schädigung des Atmungssystems ist häufig, einschließlich einer fortschreitenden Bronchiektasie, die in der frühen Kindheit beginnt, und einer Nebenhöhlenerkrankung (die bei Erwachsenen manchmal schwerwiegend wird). Trotz der charakteristischen Anzeichen und Symptome wird die Diagnose jedoch oft früh im Leben übersehen. Bei Männern kann die Unbeweglichkeit der Spermien zu Unfruchtbarkeit führen , obwohl durch die In-vitro-Fertilisation eine Empfängnis möglich bleibt , gibt es auch Fälle, in denen sich die Spermien bewegen konnten. Studien haben auch gezeigt, dass es bei weiblichen Patienten mit Kartagener-Syndrom aufgrund einer Dysfunktion der oviduktalen Zilien zu einer deutlichen Verringerung der Fertilität kommt.

Viele Betroffene erleben Hörverlust und zeigen Symptome von Otitis media , die auf die Insertion variabler Ansprechempfindlichkeit zeigt myringotomy Rohre oder Ösen . Einige Patienten haben einen schlechten Geruchssinn, von dem angenommen wird, dass er mit einer hohen Schleimproduktion in den Nebenhöhlen einhergeht (obwohl andere von einer normalen – oder sogar akuten – Geruchs- und Geschmacksempfindlichkeit berichten). Der klinische Verlauf der Erkrankung ist variabel, in schweren Fällen ist eine Lungentransplantation erforderlich. Die Anfälligkeit für Infektionen kann durch eine frühzeitige Diagnose drastisch reduziert werden. Es wurde beobachtet, dass die Behandlung mit verschiedenen physiotherapeutischen Techniken des Brustkorbs das Auftreten von Lungeninfektionen verringert und das Fortschreiten der Bronchiektasen dramatisch verlangsamt. Es wird angenommen, dass eine aggressive Behandlung der Nasennebenhöhlenerkrankung, die in einem frühen Alter beginnt, langfristige Nebenhöhlenschäden verlangsamt (obwohl dies noch nicht ausreichend dokumentiert ist). Es wurde beobachtet, dass aggressive Maßnahmen zur Verbesserung der Schleimausscheidung, zur Vorbeugung von Atemwegsinfektionen und zur Behandlung bakterieller Superinfektionen das Fortschreiten der Lungenerkrankung verlangsamen. Obwohl die tatsächliche Inzidenz der Krankheit unbekannt ist, wird sie auf 1 zu 32.000 geschätzt, obwohl die tatsächliche Inzidenz bei 1 zu 15.000 liegen kann.

Genetik

PCD ist eine genetisch heterogene Erkrankung, die bewegliche Zilien betrifft, die aus etwa 250 Proteinen bestehen. Etwa 90 % der Personen mit PCD haben ultrastrukturelle Defekte, die Protein(e) in den äußeren und/oder inneren Dyneinarmen betreffen , die den Zilien ihre Beweglichkeit verleihen, wobei ungefähr 38 % dieser Defekte durch Mutationen in zwei Genen, DNAI1 und DNAH5 , beide verursacht werden von denen für Proteine ​​kodieren, die im äußeren ziliaren Dyneinarm gefunden werden.

Es gibt internationale Bemühungen, Gene zu identifizieren, die für Proteine ​​des inneren Dyneinarms oder Proteine ​​aus anderen Ziliarstrukturen (Radialspeichen, Zentralapparat usw.) im Zusammenhang mit PCD kodieren. Die Rolle von DNAH5 bei Heterotaxie- Syndromen und Links-Rechts-Asymmetrie wird ebenfalls untersucht. Mindestens 32 Gene sind an diesem Zustand beteiligt.

Ein weiteres mit diesem Zustand assoziiertes Gen ist GAS2L2 .

Pathophysiologie

CT-Bild mit Situs inversus . Die Leber befindet sich normalerweise auf der rechten Körperseite und die Milz auf der linken, sie sind bei diesem Patienten mit Situs inversus vertauscht.

Dieser Zustand ist genetisch vererbt. Strukturen, aus denen die Zilien bestehen, einschließlich innerer und/oder äußerer Dyneinarme , zentraler Apparat, radialer Speichen usw. fehlen oder sind dysfunktional und somit fehlt der Axonemstruktur die Fähigkeit, sich zu bewegen. Axoneme sind die länglichen Strukturen, aus denen Flimmerhärchen und Geißeln bestehen . Darüber hinaus können chemische Defekte auftreten, die die Ziliarfunktion bei Vorhandensein einer angemessenen Struktur beeinträchtigen. Was auch immer die zugrunde liegende Ursache ist, die Dysfunktion der Zilien beginnt während der embryonalen Entwicklungsphase und beeinflusst diese.

Axiales CT-Bild zeigt Dextrokardie mit IVC und morphologischem rechten Ventrikel links und linkem Ventrikel rechts.

Im Zentrum dieses Problems stehen spezialisierte Monozilien. Ihnen fehlen die zentralen Mikrotubuli der gewöhnlichen beweglichen Zilien und sie rotieren daher eher im Uhrzeigersinn als zu schlagen; im Primitivknoten am vorderen Ende des Primitivstreifens im Embryo sind diese nach hinten abgewinkelt, so dass sie eher eine D-Form als einen Kreis beschreiben. Es hat sich gezeigt, dass dies in Maus- und Hühnerembryonen einen Nettofluss nach links erzeugt und das Protein nach links schwemmt, was eine normale asymmetrische Entwicklung auslöst.

Bei einigen Personen mit PCD führen jedoch Mutationen, von denen angenommen wird, dass sie in dem für das Schlüsselstrukturprotein Links-Rechts- Dynein ( lrd ) kodierenden Gen kodieren, zu Monozilien, die nicht rotieren. Es wird daher kein Fluss im Knoten erzeugt, Shh bewegt sich zufällig darin, und 50% der Betroffenen entwickeln einen Situs inversus , der mit oder ohne Dextrokardie auftreten kann , wobei die Lateralität der inneren Organe das Spiegelbild des Normalen ist. Betroffene Personen haben daher ein Kartagener-Syndrom. Dies ist bei einigen PCD-bedingten genetischen Mutationen nicht der Fall: Mindestens 6% der PCD-Population haben einen Zustand namens Situs ambiguus oder Heterotaxie, bei dem die Organplatzierung oder -entwicklung weder typisch ( Situs solitus ) noch vollständig umgekehrt ist ( Situs inversus totalis ) ist aber eine Mischung aus beidem. Milzanomalien wie Polysplenie , Asplenie und komplexe angeborene Herzfehler treten häufiger bei Personen mit Situs ambiguus und PCD auf, wie bei allen Personen mit Situs ambiguus.

Die genetischen Kräfte, die das Versagen von Knotenmonozilien und Situsproblemen verbinden, und die Beziehung dieser Kräfte zur PCD sind Gegenstand intensiven Forschungsinteresses. Das Wissen in diesem Bereich entwickelt sich jedoch ständig weiter.

Zusammenhang mit anderen seltenen genetischen Erkrankungen

Jüngste Erkenntnisse in der Genforschung legen nahe, dass eine große Anzahl genetischer Störungen , sowohl genetische Syndrome als auch genetische Erkrankungen , die in der medizinischen Literatur zuvor nicht als verwandt identifiziert wurden, tatsächlich in der genetischen Ursache der weit verbreiteten variierende, phänotypisch beobachtete Störungen . PCD ist somit eine Ziliopathie . Andere bekannte Ziliopathien sind das Bardet-Biedl-Syndrom , polyzystische Nieren- und Lebererkrankungen , Nephronophthise , Alström-Syndrom , Meckel-Gruber-Syndrom und einige Formen der Netzhautdegeneration .

Diagnose

Mehrere diagnostische Tests für diesen Zustand wurden vorgeschlagen. Dazu gehören die nasale Stickoxidkonzentration als Screening-Test, die Lichtmikroskopie von Biopsien für Ziliarschlagmuster und -frequenz sowie die elektronenmikroskopische Untersuchung der Dyneinarme als eindeutige Diagnosemethode. Gentests wurden ebenfalls vorgeschlagen, aber dies ist schwierig, da mehrere Gene beteiligt sind.

Einstufung

Axiales CT-Bild, das eine chronische Sinusitis bei einer Person mit Kartagener-Syndrom zeigt.

Wenn es von einer Kombination aus Situs inversus (Umkehrung der inneren Organe), chronischer Sinusitis und Bronchiektasen begleitet wird , wird es als Kartagener-Syndrom bezeichnet (nur 50% der Fälle von primärer Ziliardyskinesie umfassen einen Situs inversus).

Behandlung

Es gibt keine standardisierten wirksamen Behandlungsstrategien für die Erkrankung. Aktuelle Therapien für PCD werden von Mukoviszidose und Patienten mit Nicht-CF-Bronchiektasen extrapoliert und haben keine Validierung für eine PCD-spezifische Anwendung. Es kann sich ein schweres tödliches Atemversagen entwickeln; Langzeitbehandlung mit Makroliden wie Clarithromycin , Erythromycin und Azithromycin wurde in Japan empirisch zur Behandlung der primären Ziliardyskinesie angewendet, obwohl sie aufgrund der Wirkung der Medikamente umstritten ist.

Prognose

Es gibt keine verlässliche Schätzung der Lebenserwartung von Menschen mit PCD. Die größte multizentrische Studie zur Lungenfunktion bei Menschen mit PCD in vielen europäischen Ländern ergab starke Beweise, die eine allgemeine Annahme widerlegen, dass es sich um eine leichte Erkrankung handelt. Diese Studie ergab, dass die Lungenfunktion von Menschen mit PCD mit denen mit Mukoviszidose im Kindesalter vergleichbar ist, jedoch im jungen Erwachsenenalter besser ist. Beide Krankheiten sind jedoch progressiv und die Lungenfunktion nimmt mit dem Alter im Vergleich zu Gleichaltrigengruppen ab. Umfragedaten zeigen, dass die Atemwegssymptome ab Mitte der 20er Jahre im Verhältnis zur Bevölkerungsnorm progressiv und kontinuierlich zunehmen.

Geschichte

Die klassische Symptomkombination der PCD wurde erstmals 1904 von AK Siewert beschrieben , während Manes Kartagener 1933 seinen ersten Bericht zu diesem Thema veröffentlichte. Die Erkrankung wird heute oft als Siewert-Syndrom oder Siewert-Kartagener-Syndrom bezeichnet.

Verweise

Weiterlesen

• GeneReview/NCBI/NIH/UW-Eintrag zur primären Ziliardyskinesie

Externe Links

 Dieser Artikel enthält  gemeinfreies Material aus dem Dokument der National Institutes of Health : "Bericht über die Forschungsaktivitäten der National Institutes of Health im Jahr 2001 zu seltenen Krankheiten und Erkrankungen" .