Tyrosin-Proteinkinase SYK - Tyrosine-protein kinase SYK
Tyrosin-Protein-Kinase SYK , auch als Milz-Tyrosin-Kinase bekannt , ist ein Enzym, das beim Menschen vom SYK- Gen kodiert wird .
Funktion
SYK ist zusammen mit ZAP70 ein Mitglied der Syk-Familie der Tyrosinkinasen . Diese zytoplasmatischen Nicht-Rezeptor-Tyrosinkinasen teilen eine charakteristische duale SH2-Domäne, die durch eine Linkerdomäne getrennt ist. Die Aktivierung von SYK hängt jedoch weniger von der Phosphorylierung durch Kinasen der Src-Familie ab als von ZAP70. SYK und ZAP70 haben einen gemeinsamen evolutionären Ursprung und spalten sich von einem gemeinsamen Vorfahren in den Kieferwirbeltieren ab .
Während Syk und ZAP70 hauptsächlich in hämatopoetischen Geweben exprimiert werden, exprimieren verschiedene Gewebe Syk. Innerhalb von B- bzw. T-Zellen übertragen Syk und ZAP70 Signale vom B-Zell-Rezeptor und vom T-Zell-Rezeptor . Syk spielt eine ähnliche Rolle bei der Übertragung von Signalen von einer Vielzahl von Zelloberflächenrezeptoren, einschließlich CD74 , Fc-Rezeptor und Integrinen .
Funktion während der Entwicklung
Mäuse, denen Syk vollständig fehlt (Syk −/− , Syk-knockout), sterben während der Embryonalentwicklung um die Midgestation herum. Sie zeigen schwere Defekte in der Entwicklung des Lymphsystems. Normalerweise sind das Lymphsystem und das Blutsystem strikt voneinander getrennt. Bei Mäusen mit Syk-Mangel bilden die Lymphgefäße und die Blutgefäße jedoch abnorme Shunts, die zum Austreten von Blut in das Lymphsystem führen. Der Grund für diesen Phänotyp wurde durch einen genetischen Fate-Mapping-Ansatz identifiziert, der zeigte, dass Syk in myeloischen Zellen exprimiert wird, die die richtige Trennung von Lymphsystem und Blutsystem während der Embryogenese und darüber hinaus orchestrieren. Somit ist Syk ein wesentlicher Regulator der Entwicklung des Lymphsystems bei Mäusen.
Klinische Bedeutung
Eine abnormale Funktion von Syk wurde in mehreren Fällen von hämatopoetischen Malignomen, einschließlich Translokationen mit Itk und Tel, in Verbindung gebracht . Konstitutive Syk-Aktivität kann B-Zellen transformieren. Mehrere transformierende Viren enthalten " Immunorezeptor-Tyrosin-Aktivierungsmotive " (ITAMs), die zur Aktivierung von Syk führen, einschließlich Epstein-Barr-Virus , Rinder-Leukämie-Virus und Maus-Mammatumor-Virus .
SYK-Hemmung
Angesichts der zentralen Rolle von SYK bei der Übertragung von aktivierenden Signalen innerhalb von B-Zellen könnte eine Suppression dieser Tyrosinkinase bei der Behandlung von B-Zell-Malignomen und Autoimmunerkrankungen helfen .
Die Syk-Hemmung wurde als Therapie sowohl für Lymphome als auch für chronische lymphatische Leukämie vorgeschlagen . Syk-Inhibitoren befinden sich in der klinischen Entwicklung, darunter Cerdulatinib und Entospletinib . Andere Inhibitoren der B-Zell-Rezeptor (BCR) -Signalgebung, einschließlich Ibrutinib (PCI-32765), das BTK hemmt, und Idelalisib (PI3K-Inhibitor - CAL-101 / GS-1101) zeigten ebenfalls Aktivität bei den Krankheiten.
Der oral wirksame SYK-Inhibitor Fostamatatinib (R788) zur Behandlung der Immunthrombozytopenie .
Der Syk-Inhibitor Nilvadipin reguliert nachweislich die Amyloid-β-Produktion und die Tau- Phosphorylierung und wurde daher als Behandlung für die Alzheimer-Krankheit vorgeschlagen und ist in klinische Phase-III-Studien eingetreten.
Epitheliale Malignome
Die Rolle von Syk bei epithelialen Malignomen ist umstritten. Mehrere Autoren haben vorgeschlagen , dass eine abnormale Syk - Funktion die Transformation bei Nasopharynxkarzinom und Kopf - und Halskrebs erleichtert , während andere Autoren eine Tumorsuppressorrolle bei Brust - und Magenkrebs vorgeschlagen haben .
Ohne Syk, das Protein daran gedacht, und die genetische Störung in einer Gruppe von 55 Genen , macht auch durch Syk, gesteuert werden Brust duktalen Carcinoma in situ (Brust DCIS, die invasiv werden können) , wird angenommen, dass der Krebs eine deutlich zugenommen hat Tendenz zum Eindringen und zur Metastasierung.
Interaktionen
Syk interagiert nachweislich mit:
Verweise
Weiterlesen
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Externe Links
- Syk+kinase an der US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- Übersicht aller in der PDB verfügbaren Strukturinformationen für UniProt : P43405 (Tyrosin-Proteinkinase SYK) bei der PDBe-KB .
