BIA 10-2474 - BIA 10-2474

BIA 10-2474
Bia102474 korrigiert.svg
Klinische Daten
Wege
Verwaltung		 Oral
Rechtsstellung
Rechtsstellung
Identifikatoren
  • 3-(1-(Cyclohexyl(methyl)carbamoyl)-1H-imidazol-4-yl)pyridin 1-oxid
CAS-Nummer
PubChem- CID
IUPHAR/BPS
ChemSpider
UNII
CompTox-Dashboard ( EPA )
Chemische und physikalische Daten
Formel C 16 H 20 N 4 O 2
Molmasse 300.362  g·mol -1
3D-Modell ( JSmol )
  • O=C(N1C=C(C2=C[N+]([O-])=CC=C2)N=C1)N(C3CCCCC3)C
  • InChI=1S/C16H20N4O2/c1-18(14-7-3-2-4-8-14)16(21)19-11-15(17-12-19)13-6-5-9-20( 22)10-13/h5-6,9-12,14H,2-4,7-8H2,1H3
  • Schlüssel:DOWVMJFBDGWVML-UHFFFAOYSA-N

BIA 10-2474 ist ein experimenteller Fettsäureamid-Hydrolase- Inhibitor, der vom portugiesischen Pharmaunternehmen Bial-Portela & Ca. SA . Es interagiert mit dem menschlichen Endocannabinoid-System . Das Medikament befand sich in der Entwicklung zur Behandlung einer Reihe unterschiedlicher Erkrankungen, von Angststörungen bis hin zur Parkinson-Krankheit , auch zur Behandlung von chronischen Schmerzen bei Multipler Sklerose , Krebs , Bluthochdruck oder zur Behandlung von Fettleibigkeit . Im Januar 2016 lief in Rennes, Frankreich, eine klinische Studie mit diesem Medikament, bei der es zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen bei fünf Teilnehmern kam, darunter der Tod eines Mannes. Der zugrunde liegende Mechanismus, der die akute Neurotoxizität dieses Moleküls verursachte, bleibt unbekannt.

Struktur und Aktion

Der chemische Name von BIA-10-2474 ist 3-(1-(Cyclohexyl(methyl)carbamoyl)-1H-imidazol-4-yl)pyridin-1-oxid. BIA-10-2474 ist ein lang wirkender Hemmstoff der Fettsäureamid-Hydrolase (FAAH), der die Spiegel des Neurotransmitters Anandamid im Zentralnervensystem und in peripheren Geweben (d. h. dem Rest des Körpers außer Gehirn und Wirbelsäule ) erhöht Schnur ).

In normalen Geweben baut das Enzym FAAH Anandamid und andere Endocannabinoid- Neurotransmitter ab , die Schmerzen lindern und das Ess- und Schlafverhalten beeinflussen können. FAAH-Hemmer wurden für eine Reihe von Erkrankungen des Nervensystems einschließlich Angststörungen , Alkoholismus , Schmerzen und Übelkeit vorgeschlagen .

Das portugiesische Pharmaunternehmen Bial hält mehrere Patente auf FAAH- Enzymhemmer . Die Struktur und Synthese von BIA 10-2474 wird in einem Bial-Patent als „Verbindung 362“ offenbart, das Teil einer Bial- Patentfamilie vom Dezember 2008 ist.

Das Patent offenbart begrenzte Details über BIA 10-2474, hauptsächlich die Screening-Assay-Ergebnisse für jede der mehreren hundert Kandidatenverbindungen , um die Wirkung auf die FAAH-Aktivität zu bewerten. Für Verbindung 362 (d. h. BIA 10-2474) zeigte ein In-vitro- Test im Rattenhirn nur eine mäßige FAAH-Hemmung, jedoch hatten Mäuse, denen die Verbindung 362 in einer Dosis von 3 mg/kg oral verabreicht wurde, weniger als 2 % des normalen Niveaus der FAAH-Aktivität in sowohl Gehirn- als auch Lebergewebe nach 8 Stunden. Die Hemmung anderer Enzyme, die von Cannabinoiden beeinflusst werden ( Monoacylglycerol-Lipase und Leber- Carboxylesterase ) wurde als Screening auf biologische Selektivität für eine kleine Anzahl von Verbindungen durchgeführt, aber Verbindung 362 wurde nicht eingeschlossen. Diese Ergebnisse scheinen nur Hochdurchsatz-Screening- Daten zu sein, und es sind keine definitiven Daten mehr enthalten (wie Hemmkonzentrations- ( IC50 ) oder Hemmkonstanten- (Ki)-Werte, die die Stärke der Hemmung oder Bindung des Moleküls an das Ziel charakterisieren ).

Die Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé (ANSM) berichtete, dass die Verbindung eine Ratten-IC50 von 1,1-1,7 mikromolar hat, und dass dies das 200-fache der Konzentration ist, die für die Hemmung mit einem anderen von Pfizer entwickelten FAAH-Inhibitor (das ist, viel schwächer). Daher beschrieb die ANSM das Molekül als „eine Verbindung mit einer relativ geringen Spezifität für das Endocannabinoid FAAH“. Im selben Bericht stellte die ANSM auch fest, dass der Inhibitor irreversibel ist, nicht reversibel, wie vom Hersteller Bial behauptet.

Die Veröffentlichung der chemischen Struktur weckte bei Chemikern erhebliches Interesse, wobei einige online ihre Einschätzung wahrscheinlicher Bindungsinteraktionen zwischen BIA 10-2474 und in vivo- Targets teilten . Mindestens eine Analyse mit Standardsoftware-Modellierungspaketen ergab, dass FAAH zwar als primäres Ziel für BIA 10-2474 auftauchte, aber auch eine Reihe anderer Proteine ​​eine hohe Bewertung erhielten. Zu diesen anderen Zielen gehörten Histondeacetylasen , Makrophagen-stimulierende Proteinrezeptoren und hormonsensitive Lipase .

Obwohl der genaue Wirkungsmechanismus BIA führenden 10-2474 Toxizität unbekannt bleibt, schloss der Abschlussbericht des Ausschusses ANSM es wahrscheinlich einen von zwei möglichen Mechanismen war: „Hemmung anderer Serinhydrolasen oder schädliche Effekte aus der Imidazol-Pyridin Abgangsgruppe ". Der Bericht stellte auch die Theorie auf, dass diese Abgangsgruppe "ein Isocyanat produzieren kann, an das wahrscheinlich viele Gehirnproteine ​​binden". Ein Forschungsartikel aus dem Jahr 2017 schlug vor, dass die Off-Target-Aktivität von BIA 10-2474 den Lipidstoffwechsel in Neuronen beeinflussen könnte.

Präklinische Studien

Nach Angaben des Unternehmens wurde 2005 von Bial ein Projekt zur Entwicklung von FAAH-Inhibitoren initiiert, und 2009 begannen Studien mit dieser Verbindung mit präklinischen in vitro und in vivo pharmakologischen und toxikologischen Bewertungen. Die französische Arzneimittelbehörde (ANSM) hat eine Version des Protokolls für klinische Studien veröffentlicht , nachdem die Zeitung Le Figaro eine (neuere) Version durchgesickert hatte. Das Protokoll stellt eine Zusammenfassung eines scheinbar vollständigen Pakets von pharmakodynamischen , pharmakokinetischen und toxikologischen Studien dar, von denen erwartet werden kann, dass sie eine First-in-Man-Studie unterstützen . Der Hersteller Bial verweigerte den Antrag des Reglers den zur Freigabe Prüfers und das Produkt Dossier (das Prüfpräparat Dossier, IMPD), Französisch Recht unter Berufung auf Geschäftsgeheimnisse.

Ein Expertenausschuss, der nach der Studie von der französischen Arzneimittelbehörde eingesetzt wurde, bat Bial um Klärung einer Reihe präklinischer Fragen.

Pharmakodynamik und Pharmakokinetik

In Bezug auf dem Tier Pharmakodynamik , berichtet das Versuchsprotokoll , dass die biologische Aktivität von BIA 10-2474 wurde bei der Behandlung von Schmerzen in Modellen von prädiktiven Wirksamkeit getestet. „BIA 10-2474 zeigte zeit- und dosisabhängig eine analgetische / entzündungshemmende Wirkung in den Formalin-Paw- und Tail-Flick-Tests der Maus. BIA 10-2474 verstärkte auch deutlich die antinozizeptiven Wirkungen von exogenem Anandamid in den Formalin-Paw- und Tail-Flick-Tests der Maus“. Mit anderen Worten, BIA 10-2474 wirkte bei Mäusen mit zwei verschiedenen Tests als Schmerzmittel (die „analgetische/entzündungshemmende“ Wirkung); und bei Mäusen, denen eine Dosis des Neurotransmitters Anandamid verabreicht wurde, verbesserte BIA 10-2474 auch seine Wirkung bei betäubenden Schmerzen („antinozizeptive“ Wirkung). Das Expertengremium der ANSM war der Ansicht, dass dies keine ausreichende Grundlage für die Aufnahme von Studien am Menschen sei und ein weiterer Nachweis von BIA 10-2474 als Analgetikum gerechtfertigt sei. Der Abschlussbericht des Ausschusses stellte fest, dass der ursprüngliche Studienbericht über die Formalinpfote zusätzliche Daten für das Gabapentin-Vergleichspräparat enthielt, die in der Prüferbroschüre weggelassen wurden. Der abschließende ANSM-Bericht stellte fest, dass "die in diesen Tests verwendeten Dosen stark variieren (von 0,3 bis 10 mg/kg), ohne dass es möglich ist, eine Dosis-Wirkungs-Kurve zu verfolgen oder eine effektive Dosis von 50 zu schätzen (was ein überraschender Mangel ist)" .

Im Hinblick auf dem Tiere Pharmakokinetik bei Ratten und Hunden gegeben radiomarkierte Dosis von BIA 10-2474, war das Medikament nachweisbar im Blut bis zu einem Tag später (oral oder iv). Die orale Bioverfügbarkeit wurde nicht berichtet. Die terminale Halbwertszeit (Persistenz im Blut) des BIA 10-2474 bei Ratten betrug 45 Stunden (oral) bzw. 4 Stunden (iv) und bei Hunden 104 Stunden (oral) bzw. 52 Stunden (iv). Die Autoren machten keine Vorhersage einer wahrscheinlichen Halbwertszeit beim Menschen. Etwa zwei Drittel der Gesamtdosis wurden mit dem Urin ausgeschieden , etwa ein Fünftel mit den Fäzes und der Rest wurde bei allen untersuchten Spezies (Ratte, Maus, Hund, Affe) stark metabolisiert. Der Metabolismus von BIA 10-2474 war im Wesentlichen nach 72 Stunden abgeschlossen. Hauptmetaboliten wurden nicht beschrieben. Die Studien verwendeten die gesamte nachweisbare Radioaktivität zur Berechnung der Halbwertszeit und bewerteten nicht, welcher Anteil davon auf Metaboliten zurückzuführen war.

Der vorläufige Bericht des französischen Generalinspektors für soziale Angelegenheiten (IGAS) für das französische Gesundheitsministerium bemerkte den Unterschied zwischen der oralen und der IV-Halbwertszeit bei Ratten und angesichts der beim Menschen bei wiederholten Nebenwirkungen beobachteten Nebenwirkungen Dosierung kann dies auf "einen Akkumulationsmechanismus" hinweisen. Unabhängig davon wurde die Akkumulation von oral verabreichtem BIA 10-2474 beim Menschen durch pharmakokinetische Daten aus der Studie selbst gestützt, die vom ANSM-Expertenausschuss überprüft wurden. Das Molekül zeigte bei Dosen zwischen 40–100 mg eine nichtlineare Pharmakokinetik, was darauf hindeutet, dass die Eliminationswege gesättigt waren, was zu einer Akkumulation führte.

Der Abschlussbericht des ANSM-Ausschusses stellte fest, dass das Medikament über einen engen Konzentrationsbereich eine sehr steile Dosis-Wirkungs-Kurve beim Menschen aufwies, die von der Abwesenheit bis zur fast vollständigen Hemmung reichte. Basierend auf klinischen Daten aus der Rennes-Studie stellte der Bericht auch fest, dass die vollständige Hemmung durch BIA 10-2474 sehr langanhaltend war und weit über den Punkt hinaus anhielt, an dem sie im Blut der Studienteilnehmer nicht mehr nachweisbar war.

Sicherheitspharmakologie und Toxikologie

Das Protokoll enthält eine Zusammenfassung von Studien zur Sicherheitspharmakologie an zwei Spezies (Ratte, Hund) und Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe an vier Spezies (13-wöchige subchronische Studien an Maus, Hund und Affe; eine 26-wöchige chronische Studie an der Ratte). . Bemerkenswert ist, dass in keiner der Studien wenige Nebenwirkungen beobachtet wurden, wobei der orale No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) zwischen 10 mg/kg/Tag bei Ratten und 75 mg/kg/Tag bei Affen schwankte. Die Autoren schlagen vor, dass dies die maximalen Dosen waren, die in diesen Studien getestet wurden, obwohl dies nicht klar ist. Die Autoren berichten auch über keine signifikanten Effekte in den Tiermodellen, die für die ZNS- Sicherheitspharmakologiestudien verwendet wurden, die eine Dosis von bis zu 300 mg/kg/Tag untersuchten. Das Protokoll nennt einen Human-NOAEL von 100 mg als Human-Äquivalentdosis für den 26-Wochen-Ratten-NOAEL, jedoch ohne Beschreibung, wie dies berechnet wurde. Die vorgelegte Zusammenfassung enthält jedoch keine Bewertung der Relevanz der für die Studie ausgewählten Tierarten (dh hinsichtlich der physiologischen und genetischen Ähnlichkeiten mit dem Menschen und des Wirkmechanismus des Studienmedikaments). Frühe Berichte, dass das Molekül an Schimpansen untersucht worden war, erwiesen sich als falsch.

In einer von der ANSM im März 2016 einberufenen Anhörung stellte Bial klar, dass die anscheinend umfangreichen tiertoxikologischen Studien (und Artenzahl) auf einen verzögerten Beginn der klinischen Entwicklung zurückzuführen seien, sodass einige Studien bereits abgeschlossen seien, die nicht erforderlich gewesen wären für eine Phase-I-Studie. Der ANSM-Ausschuss fand keine Hinweise darauf, dass die Studien durchgeführt wurden, da der pU Zweifel an der Verträglichkeit des Moleküls hatte.

Bemerkenswerterweise fehlten im Protokoll Berechnungen der Rezeptorbelegung; Vorhersagen von Sättigungsgraden der Ligandenbindung in vivo ; Maßnahmen der Target-Affinität oder Bewertung von Nicht-Target-Bindungsinteraktionen, wie in den europäischen Leitlinien für Phase-I-Studien vorgeschlagen (je nachdem, ob BIA 10-2474 als „besondere Betrachtung“ gemäß der Leitlinie betrachtet werden könnte). Zu diesen Fragen wies der Expertenausschuss der französischen Regulierungsbehörde auf der Grundlage der IC50-Daten des Unternehmens darauf hin, dass eine vollständige FAAH-Hemmung mit einer Dosis von 1,25 mg beim Menschen hätte erreicht werden sollen. Tatsächlich wurden in der Studie bis zu 80-mal mehr Dosen (100 mg BIA 10-2474) als erforderlich verabreicht. Das ANSM-Komitee forderte auch Daten zur Nicht-Zielenzym-Affinität vom Hersteller Bial an.

Obwohl die Protokollzusammenfassung keine Tiertodesfälle während der Studien berichtet, berichtete das ANSM-Expertenkomitee, dass während der Dosiseskalationsstudien tatsächlich mehrere Affen starben oder eingeschläfert werden mussten und dass eine Erklärung von Bial noch aussteht. Außerdem mussten in der 13-wöchigen Hundestudie aufgrund von Lungenläsionen zwei Tiere eingeschläfert werden – beide aus der oberen Dosisgruppe. Keiner dieser Tiertodesfälle wurde im Versuchsprotokoll beschrieben.

Es ist nicht klar, ob Bial diese negativen Tierergebnisse entweder Biotrial oder der ANSM in ihrem Antrag auf Zulassung klinischer Studien offengelegt hat.

Die im Studienprotokoll präsentierten Ergebnisse liefern keine Erklärung für die Art und Schwere der Ereignisse, die später in Rennes beobachtet werden würden. Der vom französischen Gesundheitsminister im Februar 2016 veröffentlichte vorläufige Bericht der IGAS-Untersuchung ergab, dass der Studiensponsor in Frankreich nicht gesetzlich verpflichtet war, alle präklinischen Daten an die ANSM weiterzugeben. Der Minister bezeichnete dies als Chance zur Verbesserung. Dennoch kommentierte der IGAS-Bericht, dass die bisherige Untersuchung keinen Anlass gefunden habe, die Zulassung der Studie durch die ANSM auf der Grundlage der präklinischen Daten zu beanstanden.

Der Abschlussbericht des ANSM-Komitees kam in Bezug auf die präklinischen Studien zu dem Schluss, dass "keine Aspekte der Daten, die die TSSC untersucht hat, ein Signal darstellen, das eine Verabreichung beim Menschen wahrscheinlich kontraindiziert". Der Bericht kritisierte jedoch Bials Investigator's Brochure: "Die Broschüre enthält viele Fehler, Ungenauigkeiten, Zahlenumkehrungen oder falsche Übersetzungen von Quelldokumenten, was das Verständnis in mehreren Aspekten erschwert. Dies ist angesichts der regulatorischen Bedeutung dieses Dokuments höchst überraschend."

Klinische Studie der Phase I

Überblick

Im Jahr 2015 initiierte Biotrial, eine Auftragsforschungsorganisation , eine erste Studie am Menschen mit BIA 10-2474 an gesunden Freiwilligen mit sekundären Endpunkten zur Untersuchung neuropathischer Schmerzen. Die Studie wurde am 26. Juni 2015 von der französischen Regulierungsbehörde ANSM und am 3. Juli 2015 von der regionalen Ethikkommission von Brest genehmigt. Das Studienprotokoll wurde von Le Figaro durchgesickert, bevor eine andere Version von ANSM veröffentlicht wurde. Der Hersteller Bial lehnte die Aufforderung der Aufsichtsbehörde auf Herausgabe der Prüferbroschüre und des Produktdossiers (Investigational Medicinal Product Dossier) unter Berufung auf das französische Gesetz über Geschäftsgeheimnisse ab.

Testdetails

Die Studie trug den Titel „Eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte, kombinierte Studie mit aufsteigender Einzeldosis und Mehrfachdosis, einschließlich Nahrungsmittelinteraktion, um die Sicherheit, Verträglichkeit, das pharmakokinetische und pharmakodynamische Profil von BIA 10-2474 bei gesunden Freiwilligen zu untersuchen“. Die Studie begann am 9. Juli 2015 in einem einzigen Zentrum in der Stadt Rennes und begann mit der Rekrutierung von 128 gesunden Freiwilligen, Männern und Frauen im Alter von 18 bis 55 Jahren. Die Teilnehmer der Studie sollten 1.900 € erhalten und wurden ihrerseits gebeten, blieben zwei Wochen in Biotrials Einrichtung, während dieser Zeit nahmen sie das Medikament zehn Tage lang und unterzog sich Tests. Das Studienmedikament wurde als Kapseln in drei verschiedenen Stärken (0,25, 2,5 und 10 mg) angeboten. Das Protokoll beschreibt vier verschiedene Teile der Studie:

  • eine einzelne Dosis aufsteigender Teil
  • ein Cross-Over- Teil zur Bewertung von Nahrungsaufnahme vs. Fastenzustand (kann entweder eine Einzel- oder Mehrfachdosis sein)
  • ein aufsteigender Teil mit Mehrfachdosis
  • ein pharmakodynamischer Teil zur Bewertung der Wirkung von BIA 10-2474 im Vergleich zu Placebo mit verschiedenen Provokationsmitteln

Das Protokoll sieht vor, dass die ersten drei Teile doppelblind sind , der pharmakodynamische Teil jedoch Open-Label . Gemäß dem Protokoll könnten die Dosisstufen und die Anzahl der Gruppen erhöht werden oder waren noch nicht definiert und würden davon abhängen, was bei der anfänglichen Dosierung beobachtet wurde (ein Ansatz, der als adaptives Studiendesign bekannt ist ). Daher sind viele Details des wichtigsten Teils der Mehrfachdosis nicht im Studienprotokoll enthalten. Das Fehlen dieser Details wurde von Wissenschaftlern und in den Medien kritisiert, bevor die ANSM weitere Details zur Dosierung veröffentlichte. Die Royal Statistical Society äußerte sich besonders kritisch und erklärte, dass sie "klare statistische Vorbehalte gegen das Studiendesign der Studie" habe und dass dem Protokoll Merkmale wie eine Risikobewertung fehlen , die nach dem TGN1412- Vorfall empfohlen wurde , um das Auftreten schwerer unerwünschter Ereignisse in diese Umstände.

Anfangsdosis und Folgedosen

Für den Einzeldosis-Teil der Studie beschreibt das Protokoll acht Gruppen von acht Freiwilligen (3:1 randomisiert ), die Einzeldosen von BIA 10-2474 zu 0,25, 1,25, 2,5, 5,0, 10, 20, 40 und 100 . erhalten sollten mg, mit der Möglichkeit, zusätzliche Gruppen hinzuzufügen, wenn keine maximal verträgliche Dosis erreicht wurde. Bei der Beschreibung der Gründe für die Anfangsdosis kommen die Autoren des Protokolls zu dem Schluss, dass: 

No target organ was identified during toxicology studies and few adverse clinical findings were observed at the highest dose tested. For the single ascending dose part [of the clinical trial], a starting dose of 0.25 mg was judged to be safe for a first-in-human administration.

Das Protokoll sieht vor, dass die ersten beiden Probanden der ersten Einzeldosis-Kohorte die erste Dosis als Sentinel-Dosis erhalten, d. h. entweder 0,25 mg BIA 10-2474 oder ein Placebo am ersten Tag, dann 24 Stunden warten, bevor die anderen behandelt werden 5:1 Themen. Falls im Vorstehenden keine Sicherheitsbedenken aufgetreten waren, sollten alle anderen Einzel- und Mehrfachdosisgruppen mit einem 10-minütigen Intervall zwischen den Empfängern verabreicht werden.

Für den Teil der Studie mit mehreren aufsteigenden Dosen sah das Protokoll vier Gruppen von acht Freiwilligen (3:1 randomisiert ) vor, die eine orale Einzeldosis einmal täglich 10 Tage lang in unterschiedlichen Dosierungen erhielten. Das Protokoll definiert jedoch keine Dosierungen für diese Gruppen und besagt, dass dies auf dem Ergebnis des Einzeldosis-Teils der Studie basiert. Je nachdem, ob unerwünschte Ereignisse beobachtet wurden, konnten weitere Dosisgruppen bis zu maximal acht Gruppen hinzugefügt werden. Die Autoren stellen jedoch fest, dass die Anfangsdosis 33 % der maximal tolerierten Dosis (MTD) in den Einzeldosisgruppen (oder 33 % der maximal verabreichten Dosis, wenn die MTD nicht erreicht wird) nicht überschreiten wird.

Weitere Details der Studie, wie sie tatsächlich durchgeführt wurde, wurden von der französischen Agentur (ANSM) veröffentlicht. Die Dosisgruppen für den Einzeldosisteil waren wie im Protokoll beschrieben, ohne dass zusätzliche Gruppen durchgeführt wurden. Im Crossover-Teil wurde einer Gruppe von 12 Probanden eine Einzeldosis von 40 mg verabreicht. Im aufsteigenden Teil der Mehrfachdosierung betrugen die Dosen 2,5, 5,0, 10, 20 und 50 mg BIA 10-2474, die jeweils einmal täglich über 10 Tage an Gruppen von 8 Freiwilligen (3:1 randomisiert) verabreicht wurden. Die schweren Nebenwirkungen wurden in der 50-mg-Dosisgruppe beobachtet.

Das ANSM-Expertenkomitee berichtete, dass eine vollständige FAAH-Hemmung mit einer Dosis von 1,25 mg hätte erreicht werden sollen, und bemerkte, dass: 

It appears unjustified to plan to test a dose (100 mg) 80 times higher than that presumed to induce complete and prolonged FAAH inhibition.

Darüber hinaus bemerkte der ANSM-Ausschuss, dass die Lücke zwischen den 20-mg- und 50-mg-Dosiskohorten tatsächlich eine Dosis aufgrund der Extrapolation aus dem Einzeldosisteil der Studie übersprungen und dass die Progression auf 50 mg ein zu großer Sprung war. Bei der Prüfung der Probandendaten aus der Studie selbst stellte der Ausschuss fest, dass BIA 10-2474 bei Dosen zwischen 40–100 mg eine nichtlineare Pharmakokinetik zeigte (d. h., das Molekül schien sich bei höheren Dosen anzureichern) und dass höchstwahrscheinlich die Elimination Mechanismus war gesättigt. Somit war die Dosierung von 50 mg täglich - jeden Tag - 40-mal höher als erforderlich, um eine vollständige Hemmung zu erreichen, und in der Praxis führte diese Dosishöhe zu einer Akkumulation.

Studienstatus zum Zeitpunkt schwerwiegender unerwünschter Ereignisse

Nach Angaben von Bial und dem Universitätskrankenhaus Rennes waren bis zum Auftreten der schwerwiegenden Nebenwirkungen 116 Probanden rekrutiert worden und 84 weitere Freiwillige hatten das Medikament während der Studie erhalten, ohne dass schwerwiegende Nebenwirkungen gemeldet wurden. Der Einzeldosisteil (bis 100 mg BIA 10-2474), der Nahrungs- vs. Nüchternteil und die ersten vier Dosisgruppen des Mehrfachdosis-Teils der Studie wurden jeweils im Jahr 2015 abgeschlossen mg BIA 10-2474 einmal täglich an 10 aufeinanderfolgenden Tagen riefen bei den sechs Freiwilligen, die es erhielten, keine schwerwiegenden Nebenwirkungen hervor.

Die Dosierung von acht Freiwilligen in der höchsten Mehrfachdosisgruppe in der BIA 10-2474-Studie begann am 6. Januar 2016. Sechs der Teilnehmer erhielten 50 mg des Arzneimittels pro Tag, zwei erhielten ein Placebo. Der erste Proband erkrankte am Abend des 5. Dosierungstages (10. Januar). Am folgenden Tag erhielten die anderen Probanden um 8:00 Uhr eine 6. Dosis, bevor die Studie später am Tag (11. Januar) unterbrochen wurde.

Tod und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse

Die fünfte Dosisstufe (50 mg pro Tag für 10 Tage) des Mehrfachdosis-Teils der Studie war fünf Tage lang im Gange, als der erste Freiwillige erkrankte und am Abend des 10. Januar 2016 mit Symptomen in das Universitätskrankenhaus Rennes eingeliefert wurde ähnlich einem Schlaganfall . Am nächsten Tag fiel der Mann ins Koma und wurde kurz darauf für hirntot erklärt . Nach dem Krankenhaus, starb der Mann am Mittag am 17. Januar 2016. Vier der fünf anderen Männer in der gleichen Dosierung Gruppe auch im Krankenhaus wurde zwischen 10-13 Leiden Januar Verletzungen ähnlich dem Mann, der starb, einschließlich tiefer hämorrhagische und nekrotischen Läsionen gesehen beim Gehirn-MRT . Alle MRT-Befunde waren, wenn auch stark unterschiedlich stark, von gleicher Form und wurden im Hippocampus und Pons der betroffenen Personen beobachtet. Biotrial beendete die Studie am 11. Januar und sowohl die ANSM als auch die regionale Ethikkommission wurden am 14. Januar benachrichtigt.

Die Männer, die ins Krankenhaus eingeliefert wurden, stammten alle aus der Gruppe, die die höchste Dosis des mehrfach aufsteigenden Teils der Studie erhielt. Ein Neurologe des Krankenhauszentrums der Universität Rennes, Professor Pierre-Gilles Edan, erklärte in einer Pressekonferenz mit dem französischen Gesundheitsminister, dass 3 der 4 Männer, die neurologische Symptome aufwiesen, "bereits ein schweres Krankheitsbild haben, um zu befürchten, dass" selbst im besten Fall wird es zu einer irreversiblen Behinderung kommen" und erhielten Kortikosteroide zur Kontrolle der Entzündung . Der sechste Mann aus der Gruppe zeigte keine Nebenwirkungen, wurde jedoch am 15. Januar 2016 zur Beobachtung ins Krankenhaus eingeliefert. Andere Studienteilnehmer, die Dosen ohne Nebenwirkungen erhalten hatten, wurden gebeten, zu weiteren Tests zurückzukehren.

Der Mann, der starb , wurde später von den lokalen Medien als Guillaume Molinet, 49 genannt, einen Künstler und Vater von vier Kindern aus Guilliers, einer Stadt in der bretonischen Departement von Morbihan . Laut dem Bruder des Mannes, Laurent Molinet, wurde Herr Molinet als Bereitschaftsdienst rekrutiert und ging nach Rennes, ohne zu erwarten, dass er eine Dosis erhielt, sondern erhielt nur BIA 10-2474, weil ein anderer Freiwilliger ausfiel. Molinets Familie sagte, sie habe ursprünglich einen Schlaganfall erlitten, der nichts mit der klinischen Studie zu tun hatte, obwohl sich schnell herausstellte, dass dies nicht der Fall war. Molinets Familie wandte ein, dass wichtige Informationen von Bial/Biotrial versteckt wurden und soll eine Klage wegen Totschlags eingeleitet haben.

Reaktion und Untersuchungen

Die Ereignisse in Rennes wurden am 15. Januar 2016 öffentlich gemacht und in den Medien in Frankreich, international in Mainstream-Nachrichten und wissenschaftlichen Medien verbreitet. Alle diese Berichte zogen Vergleiche zwischen diesem Vorfall und der TGN1412- Studie in Northwick Park, London, bei der sechs Freiwillige während einer Phase-I-Studie im Jahr 2006 lebensbedrohliche Arzneimittelreaktionen erlitten.

Die Zeitschrift Nature zitierte die Bial-Sprecherin Susana Vasconcelos mit den Worten, die Studie sei "in Übereinstimmung mit allen Richtlinien der guten internationalen Praxis durchgeführt worden, mit dem Abschluss von Tests und präklinischen Studien" und dass "das Unternehmen sich verpflichtet hat, die Ursachen, die sind der Ursprung dieser Situation.“ Bial verurteilte auch die nicht autorisierte Veröffentlichung des Studienprotokolls und kritisierte die weitreichenden Spekulationen von Wissenschaftlern und Medien über die mögliche Ursache des Vorfalls. Im Juli 2016 sagte Bials Exekutivdirektor António Portela bestätigte die Entscheidung seines Unternehmens, die Entwicklung des Moleküls endgültig einzustellen.

Das Journal bat auch um einen Kommentar von Jean-Marc Gandon, dem Präsidenten und CEO von CRO Biotrial, der sagte: "Er kann nicht sofort auf Anfragen von Nature antworten, er konzentriert sich darauf, die Patienten zu retten, und das Unternehmen wird später antworten." ". Biotrial stellte seine Position fest: "Die Studie wurde in voller Übereinstimmung mit den internationalen Vorschriften und den Verfahren von Biotrial, insbesondere den Notfallverfahren, durchgeführt".

Bis März 2016 war unklar, ob Bial Biotrial die negativen Tierergebnisse offenlegte, einschließlich des Todes von Affen und Hunden in mehreren Studien. François Peaucelle, der Generaldirektor von Biotrial, soll Le Figaro erzählt haben. „Wir haben eine 15-seitige Zusammenfassung der Tests erhalten, die auf Daten basierte, die einen LKW befüllt hätten. Nach diesen Daten gab es angesichts der Dosierung, die wir dem Menschen verabreichten, nichts Besorgniserregendes.“

Französische Behörden

Die Agence Nationale de Sécurité du Médicament (ANSM) gab eine Untersuchung bekannt, und eine Inspektion des Versuchsgeländes sei bereits im Gange. und Bildung eines Fachausschusses aus Pharmakologen , Toxikologen und Neurologen , um alle vorhandenen Daten zu FAAH-Hemmer-Medikamenten zu überprüfen. Die französische Gesundheitsministerin Marisol Touraine , die das Untersuchungsgelände in Rennes besuchte und mit den Familien der Opfer sprach, nannte die Ereignisse einen „Unfall von außergewöhnlicher Schwere“ und versprach, die Angelegenheit über den Generalinspekteur für soziale Angelegenheiten (IGAS) zu untersuchen Ein Abschlussbericht soll Ende März vorliegen . Eine gerichtliche Untersuchung wurde ebenfalls eingeleitet, nachdem die Pariser Generalstaatsanwaltschaft angekündigt hatte, dass sie potenzielle Anklagen wegen unfreiwilliger Verletzung durch ihre Abteilung für öffentliche Gesundheit untersuchen und Unterstützung von der Gendarmerie in Rennes und dem Ministerium erbitten würde des Amtes für Umwelt und öffentliche Gesundheit der Justiz .

Das für die Entschädigung von medizinischen Verletzungen zuständige ONIAM (Office National d'Indemnisation des Accidents Médicaux) gab an, dass sich in den letzten 15 Jahren laut seinen Aufzeichnungen nur 10 Unfälle während klinischer Studien ereignet haben und dass diese Fälle „unendlich schwerwiegendere Folgen“ hatten als die Vorfall in Rennes.

Erste Berichte der Behörden legten nahe, dass die Ursachen der Hirnverletzungen wahrscheinlich auf den Mechanismus von BIA 10-2474 und die in der Studie angewendeten Dosen zurückzuführen sind. ANSM-Generaldirektor Dominique Martin sagte nach der Veröffentlichung der ersten Ergebnisse des ANSM-Expertenkomitees am 7. März 2016: „Es ist eindeutig das Molekül, das die Ursache ist“.

Im Mai 2016 kündigte der französische Gesundheitsminister mehrere neue Maßnahmen für klinische Studien in Frankreich an, darunter die Einrichtung einer Expertengruppe innerhalb der ANSM zur Überprüfung erster Human- und Frühphasenstudien.

Inspektionsberichte der Générale des Affairs Sociales

Die Inspection générale desaffaires sociales (IGAS) hat am 5. Februar 2016 einen vorläufigen Bericht veröffentlicht. Der französische Gesundheitsminister teilte mit, dass die Todesursache eines der Probanden nicht bekannt sei; es behauptete, Biotrial scheiterte an drei Hauptproblemen: Die Studie hätte abgebrochen werden sollen, als die erste Person ins Krankenhaus eingeliefert wurde, damit das Medikament nicht an fünf andere gegeben worden wäre; der Vorfall hätte sofort gemeldet werden müssen, nämlich am 10. Januar, nicht vier Tage später; alle anderen Probanden hätten sofort benachrichtigt werden sollen und fragen, ob sie die Studie fortsetzen möchten. Der Gesundheitsminister stellte ferner fest, dass einige Bestimmungen des Studienprotokolls zu vage und nicht präzise genug gewesen seien; dass die Zulassungskriterien hinsichtlich des Substanzkonsums der Freiwilligen deutlicher hätten sein müssen und dass der Sponsor nicht gesetzlich verpflichtet ist, alle präklinischen Daten an die ANSM weiterzugeben. Der Minister kündigte an, dass bei allen klinischen Studien in Frankreich im Falle eines schwerwiegenden, unerwarteten unerwünschten Ereignisses wie diesem ausdrücklich eine erneute Zustimmung der verbleibenden Studienteilnehmer erforderlich sei. Das Comité de Protection des Personnes (CPP) in Brest, eine Forschungsethikkommission, hat Bial nach den Ausschlusskriterien für den Konsum von Cannabis und anderen psychoaktiven Substanzen gefragt.

Biotrial veröffentlichte auf seiner Website eine detaillierte Antwort und drückte seine Enttäuschung aus, dass der Bericht über die Medien und nicht vor seiner Veröffentlichung durch das Gesundheitsministerium erfuhr. Es hieß, die Studie wurde abgebrochen, sobald sich herausstellte, dass der erste Freiwillige ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis hatte und dass die ersten Symptome des Mannes am 10. Januar so mild waren, dass er voraussichtlich am 11. Januar in die Versuchsanstalt zurückkehren würde warum es nicht allen Freiwilligen erneut zugestimmt hat. CHU informierte Biotrial am 11. Januar um 10:00 Uhr, dass der Mann wahrscheinlich einen Schlaganfall erlitten hatte , woraufhin die Studie abgebrochen wurde, obwohl nicht bekannt war, ob der Schlaganfall etwas mit dem Studienmedikament zu tun hatte. Dies geschah, nachdem den anderen Freiwilligen weitere Dosen verabreicht worden waren (um 8:00 Uhr morgens). Die Aussage von Biotrial enthielt keinen Kommentar zu der Zeit, die zwischen dem Versuchsstopp um 10 Uhr am 11. und der Benachrichtigung der Behörden drei Tage später am 14. verging.

ANSM Comité Scientifique Spécialisé Temporaire

Der Abschlussbericht des ANSM-Ausschusses, der mit der Untersuchung der Angelegenheit beauftragt wurde, kam im April 2016 zu dem Schluss, dass: [D]ie bisher wahrscheinlichste Hypothese ist die der Toxizität, die für das Molekül über seine Bindung an andere Gehirnzellstrukturen spezifisch ist, erleichtert durch (1) seine geringe Spezifität für sein Zielenzym; (2) Verwendung von Mehrfachdosen, die viel höher sind als diejenigen, die (zumindest beim Menschen) zu einer vollständigen und dauerhaften FAAH-Hemmung führen, und; (3) seine wahrscheinliche allmähliche Akkumulation im Gehirn, die zweifellos mit den spezifischen pharmakokinetischen Merkmalen von BIA 10‐2474 zusammenhängt.

Der Ausschuss kritisierte auch das klinische Studiendesign, das "wahrscheinlich erheblich zum Unfall beigetragen hat", und stellte fest, dass die Verabreichung der obersten Mehrfachdosisgruppen die neu aufkommenden pharmakokinetischen Daten der neuesten Dosisgruppen nicht berücksichtigen konnte und konnte und keine Möglichkeit bot, die Dosis anzupassen Dosis, wenn unerwünschte Ereignisse aufgetreten sind. Die Wahl der Dosiseskalationsstufen (20 bis 50 bis 100 mg) basierte auf pharmakokinetischen Daten der 10 mg-Gruppe und Daten aus der 50 mg-Dosisgruppe (die eindeutig eine nicht-proportionale Dosiskinetik gezeigt hätten) lagen zum Zeitpunkt der Verabreichung noch nicht vor bis zur 100-mg-Mehrdosisgruppe begonnen.

Der Ausschuss gab sechs Empfehlungen ab, zu deren Prüfung er die europäischen und internationalen Regulierungsbehörden aufforderte (hier kurz wiedergegeben):

  • Die Begründung und der Nachweis einer pharmakologischen Wirkung, die die Wirksamkeit beim Menschen vorhersagt, können nicht als zweitrangig angesehen werden. [P]harmakologische Studien [sollten ausreichen], um eine Dosis‐Wirkungs‐Kurve (sofern zutreffend) zu erstellen [und] um eine vernünftige Vorhersage der realen, zukünftigen therapeutischen Wirksamkeit zu treffen.
  • Eine neuropsychologische Untersuchung mit klinischem Interview und kognitiven Tests sollte obligatorischer Bestandteil der Untersuchung während des Screenings, der Aufnahme und der klinischen Überwachung von Freiwilligen in einer Phase-1-Studie für Medikamente mit Tropismus des "Zentralnervensystems" sein.
  • Alle First-in-Human- und Phase-1-Protokolle sollten, sofern nicht unnötig, vorsehen, dass die an Freiwilligen zu testenden Dosen entsprechend den Daten von Freiwilligen, die bereits während der Studie exponiert wurden, angepasst werden.
  • Bei First-in-Human- und Phase-1-Studien sollte die Sicherheit der Probanden Vorrang vor praktischen, wirtschaftlichen oder regulatorischen Überlegungen haben.
  • Dosiseskalationsstrategien in First‐in‐Human‐ und Phase‐I‐Studien sollten Erwägungen berücksichtigen, die auf dem gemeinsamen klinischen und pharmakologischen Menschenverstand beruhen.
  • Der Ausschuss wünscht, dass auf europäischer und internationaler Ebene eine Debatte über den Zugang zu Daten aus laufenden oder früheren First-in-Human- und Phase-1-Studien eröffnet wird.

Agenturen außerhalb Frankreichs

Ein Sprecher der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) sagte im Januar 2016: „Die EU-Behörden werden die Ergebnisse sorgfältig prüfen, um festzustellen, ob weitere Maßnahmen zum Schutz der Gesundheit der Teilnehmer an klinischen Studien erforderlich sind sagen, ob eine Überarbeitung der EU-Richtlinien erforderlich ist". Später, im Juli 2016, schlug die Agentur vor, ihre wichtigste Leitlinie für klinische Studien zum ersten Mal am Menschen zu überarbeiten, wobei die letzte bedeutende Überarbeitung als Reaktion auf die klinische Studie TGN1412 von 2006 veröffentlicht wurde , die ähnlich schlimme Auswirkungen auf ihre Versuchspersonen hatte. Die EMA erklärte, der Vorschlag ziele darauf ab, Risiken durch komplexe Studien, wie die in Rennes, mit „mehreren Schritten der klinischen Entwicklung innerhalb eines einzigen klinischen Studienprotokolls“ zu begegnen.

Die Europäische Investitionsbank , die 110 Millionen Euro für das FAAH-Hemmer-Programm von Bial bereitstellte, gab an, mit dem Unternehmen über den Vorfall in Kontakt gestanden zu haben, dass es jedoch "vorzeitig wäre, einen Rückruf des EIB-Darlehens zu diesem Zeitpunkt in Betracht zu ziehen".

Die US-amerikanische Food and Drug Administration gab eine Erklärung ab, dass sie mit ihren Pendants, der ANSM sowie der EMA, in Kontakt stehe, und kündigte Untersuchungen zu FAAH-Inhibitoren als Arzneimittelklasse an Inhibitoren, die in den USA untersucht werden. Die FDA wird mit Sponsoren zusammenarbeiten, um die Sicherheit der Teilnehmer an klinischen Studien zu gewährleisten und gegebenenfalls behördliche Maßnahmen zu ergreifen." Später, im August 2016, gab die Agentur eine weitere Erklärung ab: „Die Agentur hat auf der Grundlage der verfügbaren Informationen festgestellt, dass BIA 10-2474 eine einzigartige Toxizität aufweist, die sich nicht auf andere Arzneimittel dieser Klasse erstreckt, die als Fettsäureamidhydrolase bezeichnet wird (FAAH)-Hemmer."

Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) gab am 19. Januar bekannt, dass in Deutschland keine klinischen Studien mit FAAH-Hemmern durchgeführt, aber zuvor sieben solcher Studien genehmigt worden seien, die ohne schwerwiegende Zwischenfälle abgeschlossen wurden.

Ergebnis für Studienteilnehmer

Das Universitätskrankenhaus Rennes informierte über die verbleibenden Freiwilligen in der Studie, und die behandelnden Spezialisten veröffentlichten später im November 2016 im New England Journal of Medicine einen medizinischen Bericht, in dem die erkrankten Freiwilligen beschrieben wurden . Der veröffentlichte medizinische Bericht beschrieb die unerwünschten Ereignisse als „ein akutes und schnell fortschreitendes neurologisches Syndrom, dessen klinische Hauptmerkmale Kopfschmerzen, ein Kleinhirnsyndrom, Gedächtnisstörungen und Bewusstseinsstörungen waren“. Die Autoren waren der Ansicht, dass „die von uns beobachteten toxischen Wirkungen mit der Akkumulation von Medikamenten zusammenhingen. Diese Hypothese wird durch die nichtlineare Pharmakokinetik von BIA 10-2474 für Dosen über 40 bis 100 mg gestützt“ und wie vom Expertenkomitee der ANSM berichtet. Die Autoren erhielten jedoch keinen Zugang zu Informationen aus der Obduktion des Verstorbenen.

Von den fünf Überlebenden der oberen Dosisgruppe und den anderen Studienteilnehmern:

  • Zwei der Überlebenden der höchsten Dosisgruppe mit schweren neurologischen Verletzungen wurden am 18. Januar 2016 und ein dritter am 20. Januar 2016 in Pflegeeinrichtungen in der Nähe ihrer Wohnorte entlassen. Ab dem 26. Januar wurde einer dieser Männer ambulant behandelt; einer litt an einer interkurrenten Krankheit und war noch nicht entlassen worden, und ein dritter hatte sich genug erholt, um nach Hause zu gehen. Der letzte Patient hatte sich so weit gebessert, dass er am 21. Januar 2016 nach Hause entlassen werden konnte. Alle fünf Überlebenden sollten Ende Februar 2016 im Krankenhaus in Rennes nachuntersucht werden.
  • Das Krankenhaus kontaktierte die anderen 84 Freiwilligen, die BIA 10-2474 erhielten, und stellte bei einer erneuten Untersuchung von 75 der Freiwilligen im Januar 2016 keine klinischen oder radiologischen Anomalien fest. Eine ANSM-Untersuchung bei diesen 84 Freiwilligen suchte nach Hinweisen auf Hirnanomalien im MRT und jeglichen Bericht über neurologische Symptome, die während oder nach der Studie aufgetreten sind. Der im November 2016 veröffentlichte ANSM-Bericht kam zu dem Schluss, dass die bei diesen Personen berichteten Befunde mit der typischen Inzidenz in der breiteren Bevölkerung übereinstimmen und sich in den Merkmalen nicht mit denen in der oberen Dosisgruppe ähneln.
  • Der Teilnehmer aus der oberen Dosisgruppe, der zur Beobachtung ins Krankenhaus eingeliefert wurde, entwickelte weder Symptome noch einen MRT-Befund und kehrte am 18. Januar 2016 nach Hause zurück. Die Person war bis November 2016 asymptomatisch geblieben.
  • Laut dem veröffentlichten medizinischen Bericht litten mindestens zwei der Überlebenden der höchsten Dosisgruppe bis November 2016 weiterhin an Nebenwirkungen – in einem Fall „restliche Gedächtnisstörungen“ und in einem anderen „ein Rest-Kleinhirnsyndrom“. Im Dezember 2016 bestätigte ein Vertreter von Bial auf einer Konferenz der British Pharmacological Society in London, dass die vier symptomatischen Überlebenden, die die Höchstdosis erhielten, weiterhin an neurologischen Nebenwirkungen litten.

Nachrichtenberichte vom März 2016 beschrieben den Zustand von Stéphane Schubhan (42), einem professionellen Fotografen aus La Flèche , Sarthe und Teilnehmer der Höchstdosis-Kohorte. Herr Schubhan "schläft schlecht, hat Albträume, sieht ständig doppelt, geht schwer und verfällt Schwindel und Übelkeit, wenn er länger als 10 Minuten am Stück steht" und weiß nicht, ob er wieder arbeiten kann. Herr Schubhan sagte, er habe an einer früheren klinischen Studie teilgenommen, aber in diesem Fall wurde er nie über die später bekannt gewordenen Tiertodesfälle informiert und hätte nie zugestimmt, daran teilzunehmen, wenn er davon gewusst hätte. Die Ärzte haben Schubhan mitgeteilt, dass sie hoffen, dass er sich in den kommenden 6 bis 12 Monaten verbessern wird, aber dass sie nicht wissen, wie das Ergebnis sein wird.

Nach französischem Recht sind alle Teilnehmer an klinischen Studien durch das Huriet-Gesetz von 1988 zum Schutz von Personen in der klinischen Forschung geschützt . Die Teilnehmer der BIA 10-2474-Studie haben daher Anspruch auf eine finanzielle Entschädigung sowie auf zivil- und strafrechtliche Schritte. Die Familie von Guillaume Molinet leitete Ende Januar 2016 ein Verfahren wegen Totschlags ein.

Auswirkungen auf andere FAAH-Hemmer

Andere Pharmaunternehmen, darunter Merck , Pfizer , Johnson & Johnson , Sanofi und Vernalis , haben zuvor andere FAAH-Hemmer in klinische Studien aufgenommen, ohne dass derartige Nebenwirkungen aufgetreten sind (z. B. MK-4409 , PF-04457845 , JNJ-42165279 , SSR411298 und V158866. Verwandte Enzym-Inhibitor-Verbindungen wie URB-597 und LY-2183240 wurden illegal als Designerdrogen verkauft .

Nach den Ereignissen in Rennes kündigte Janssen an, die Dosierung in zwei klinischen Phase-II-Studien mit seinem eigenen FAAH-Inhibitor JNJ-42165279 vorübergehend auszusetzen . Janssen betonte, dass bisher in keiner der klinischen Studien mit JNJ-42165279 über schwerwiegende unerwünschte Ereignisse berichtet worden sei. Janssen gab nicht an, ob die Aussetzung, obwohl freiwillig, auf Antrag der FDA erfolgte. Die Aussetzung sollte in Kraft bleiben, bis weitere Informationen über die BIA 10-2474-Studie vorliegen.

Pfizer hatte zuvor einen FAAH-Inhibitor PF-04457845 für Indikationen wie Schmerzen und Traumata bei Arthrose entwickelt. Ein Sprecher kommentierte nach den Ereignissen in Rennes: „Wir [Pfizer] haben in Phase-2-Studien das Potenzial eines FAAH-Hemmers für osteoarthritische Schmerzen untersucht, jedoch wurde keine signifikante Wirksamkeit beobachtet. Traumatische Belastungsstörung, aber diese Studie wurde 2015 aus geschäftlichen Gründen eingestellt. Wir haben keine aktiven Studien in diesem Bereich."

Sanofi hatte auch einen FAAH-Inhibitor-Kandidaten SSR411298 zur Behandlung von Depressionen entwickelt. Ein Sprecher erklärte jedoch im Januar 2016, dass „wir keine Projekte in der Entwicklung haben, die auf dieses Enzym abzielen“.

Siehe auch

Weiterlesen

Verweise

Externe Links