Telomerase Reverse Transkriptase - Telomerase reverse transcriptase
Die Reverse Transkriptase der Telomerase (abgekürzt TERT oder hTERT beim Menschen) ist eine katalytische Untereinheit des Enzyms Telomerase , die zusammen mit der Telomerase-RNA-Komponente (TERC) die wichtigste Einheit des Telomerase-Komplexes bildet.
Telomerasen sind Teil einer eigenen Untergruppe von RNA-abhängigen Polymerasen. Telomerase verlängert Telomere in DNA- Strängen, wodurch seneszente Zellen , die ansonsten postmitotisch werden und Apoptose durchlaufen würden , die Hayflick-Grenze überschreiten und potenziell unsterblich werden, wie es bei Krebszellen häufig der Fall ist. Um genau zu sein, ist TERT verantwortlich für die Katalyse der Addition von Nukleotiden in einer Sequenz TTAGGG an den Enden eines Chromosoms ‚s Telomere . Diese Zugabe von repetitiven DNA- Sequenzen verhindert den Abbau der chromosomalen Enden nach mehreren Replikationsrunden.
hTERT Abwesenheit ( in der Regel als Folge einer chromosomalen Mutation ) mit der Erkrankung assoziiert Cri du chat .
Funktion
Telomerase ist eine Ribonukleoprotein- Polymerase , die Telomer- Enden durch Hinzufügen des Telomer-Repeats TTAGGG erhält. Das Enzym besteht aus einer Proteinkomponente mit reverser Transkriptase- Aktivität, die von diesem Gen kodiert wird, und einer RNA- Komponente, die als Matrize für das Telomer-Repeat dient. Die Telomerase-Expression spielt eine Rolle bei der zellulären Seneszenz, da sie normalerweise in postnatalen Körperzellen unterdrückt wird , was zu einer fortschreitenden Verkürzung der Telomere führt. Studien an Mäusen deuten darauf hin, dass Telomerase auch an der Chromosomenreparatur beteiligt ist, da die De-novo-Synthese von Telomer- Wiederholungen an Doppelstrangbrüchen erfolgen kann . Alternativ wurden gespleißte Varianten identifiziert, die verschiedene Isoformen der Telomerase-Reverse-Transkriptase kodieren ; die Volllängensequenz einiger Varianten wurde nicht bestimmt. Es wird angenommen, dass alternatives Spleißen an diesem Locus ein Mechanismus zur Regulierung der Telomerase-Aktivität ist.
Verordnung
Das auf Chromosom 5 lokalisierte hTERT-Gen besteht aus 16 Exons und 15 Introns mit einer Länge von 35 kb. Der Kernpromotor von hTERT umfasst 330 Basenpaare stromaufwärts der Translationsstartstelle (AUG, da es sich um RNA handelt, indem die Wörter "Exons" und "Introns" verwendet werden) sowie 37 Basenpaare von Exon 2 des hTERT-Gens. Der hTERT - Promotor ist GC-reich und es fehlt TATA und CAAT - Boxen , aber viele Websites für mehr enthält Transkriptionsfaktoren Hinweis auf ein hohes Maß an Regulierung durch mehrere Faktoren in vielen zellulären Kontexten zu geben. Transkriptionsfaktoren, die hTERT aktivieren können, umfassen viele Onkogene (krebserregende Gene) wie c-Myc , Sp1 , HIF-1 , AP2 und viele mehr, während viele krebsunterdrückende Gene wie p53 , WT1 und Menin Faktoren produzieren, die hTERT-Aktivität. Eine andere Form der Hochregulierung ist die Demethylierung von Histonen in der Nähe der Promotorregion , die die geringe Dichte trimethylierter Histone in embryonalen Stammzellen imitiert . Dies ermöglicht die Rekrutierung von Histon-Acetyltransferase (HAT), um die Sequenz aufzulösen, was die Transkription des Gens ermöglicht.
Telomermangel wird oft mit Alterung, Krebs und den Erkrankungen Dyskeratosis congenita (DKC) und Cri du chat in Verbindung gebracht . Unterdessen wird die Überexpression von hTERT oft mit Krebs und Tumorbildung in Verbindung gebracht. Die Regulation von hTERT ist für den Erhalt von Stamm- und Krebszellen von großer Bedeutung und kann in der regenerativen Medizin vielfältig eingesetzt werden .
Stammzellen
hTERT wird häufig in Zellen, die sich schnell teilen, hochreguliert , einschließlich embryonaler Stammzellen und adulter Stammzellen . Es verlängert die Telomere von Stammzellen , was als Konsequenz die Lebensdauer der Stammzellen verlängert, indem es eine unbegrenzte Teilung ohne Verkürzung der Telomere ermöglicht. Daher ist es für die Selbsterneuerungseigenschaften von Stammzellen verantwortlich. Es wurde festgestellt, dass Telomerase aufgrund verschiedener Regulationsmechanismen innerhalb der Zellen, die die Affinität der Telomerase zu längeren Telomeren reduzieren, spezifisch auf kürzere Telomere gegenüber längeren Telomeren abzielen . Diese bevorzugte Affinität hält ein Gleichgewicht innerhalb der Zelle aufrecht, so dass die Telomere eine ausreichende Länge für ihre Funktion aufweisen und gleichzeitig nicht zu einer abweichenden Telomerverlängerung beitragen.
Eine hohe Expression von hTERT wird auch oft als Orientierungspunkt für den Pluripotenz- und Multipotenzzustand embryonaler und adulter Stammzellen verwendet. Es wurde festgestellt, dass die Überexpression von hTERT bestimmte Zelltypen immortalisiert und verschiedenen Stammzellen verschiedene interessante Eigenschaften verleiht.
Verewigung
hTERT immortalisiert verschiedene normale Zellen in Kultur und verleiht so Nicht-Stammzellkulturen die Selbsterneuerungseigenschaften von Stammzellen. Es gibt mehrere Wege, auf denen die Immortalisierung von Nicht-Stammzellen erreicht werden kann, von denen einer die Einführung von hTERT in die Zellen ist. Differenzierte Zellen exprimieren oft hTERC und TP1, ein Telomerase-assoziiertes Protein, das bei der Bildung der Telomerase-Assembly hilft, aber hTERT nicht exprimiert. Daher fungiert hTERT als limitierender Faktor für die Telomeraseaktivität in differenzierten Zellen. Bei hTERT-Überexpression kann jedoch in differenzierten Zellen aktive Telomerase gebildet werden. Dieses Verfahren wurde verwendet, um Prostataepithel- und Stroma-abgeleitete Zellen zu immortalisieren, die typischerweise in vitro schwer zu kultivieren sind . Die Einführung von hTERT ermöglicht die In-vitro- Kultur dieser Zellen und steht für mögliche zukünftige Forschungen zur Verfügung. Die hTERT-Einführung hat gegenüber der Verwendung von viralem Protein zur Immortalisierung den Vorteil, dass sie nicht die Inaktivierung des Tumorsuppressorgens beinhaltet , was zur Krebsbildung führen könnte.
Erweiterung
Die Überexpression von hTERT in Stammzellen verändert die Eigenschaften der Zellen. Die hTERT-Überexpression erhöht die Stammzelleigenschaften von humanen mesenchymalen Stammzellen . Das Expressionsprofil mesenchymaler Stammzellen konvergiert in Richtung embryonaler Stammzellen, was darauf hindeutet, dass diese Zellen embryonale Stammzell-ähnliche Eigenschaften aufweisen können. Es wurde jedoch beobachtet, dass mesenchymale Stammzellen eine verminderte spontane Differenzierung erfahren . Dies legt nahe, dass die Differenzierungskapazität adulter Stammzellen von den Telomerase-Aktivitäten abhängig sein könnte. Daher kann eine Überexpression von hTERT, die einer Erhöhung der Telomerase-Aktivitäten ähnlich ist, adulte Stammzellen mit einer größeren Differenzierungskapazität und damit einer größeren Behandlungskapazität erzeugen.
Die Erhöhung der Telomerase-Aktivitäten in Stammzellen hat je nach der intrinsischen Natur der verschiedenen Stammzelltypen unterschiedliche Wirkungen. Daher haben nicht alle Stammzellen erhöhte Stammzelleigenschaften. Forschungen haben beispielsweise gezeigt, dass Telomerase in CD34+ Nabelschnurblutzellen durch hTERT-Überexpression hochreguliert werden kann . Das Überleben dieser Stammzellen wurde verbessert, obwohl es keine Zunahme der Populationsverdopplung gab.
Klinische Bedeutung
Die Deregulation der Telomerase-Expression in somatischen Zellen kann an der Onkogenese beteiligt sein .
Genomweite Assoziationsstudien deuten darauf hin, dass TERT ein Anfälligkeitsgen für die Entwicklung vieler Krebsarten ist, einschließlich Lungenkrebs.
Rolle bei Krebs
Die Telomerase- Aktivität hängt mit der Häufigkeit zusammen , mit der sich eine Zelle teilen kann, und spielt eine wichtige Rolle bei der Unsterblichkeit von Zelllinien wie Krebszellen . Der Enzymkomplex wirkt durch die Addition von Telomer-Repeats an die Enden der chromosomalen DNA. Dadurch entstehen unsterbliche Krebszellen. Tatsächlich besteht eine starke Korrelation zwischen der Telomerase-Aktivität und bösartigen Tumoren oder Krebszelllinien. Nicht alle Krebsarten beim Menschen weisen eine erhöhte Telomerase-Aktivität auf. 90% der Krebserkrankungen sind durch eine erhöhte Telomeraseaktivität gekennzeichnet. Lungenkrebs ist die am besten charakterisierte Krebsart, die mit Telomerase assoziiert ist. In einigen Zelltypen wie primären humanen Fibroblasten , die nach etwa 30–50 Populationsverdoppelungen seneszent werden, fehlt eine wesentliche Telomerase-Aktivität . Es gibt auch Hinweise darauf, dass die Telomerase-Aktivität in Geweben, wie beispielsweise Keimzelllinien , die sich selbst erneuern, erhöht ist . Normale somatische Zellen haben andererseits keine nachweisbare Telomeraseaktivität. Da die katalytische Komponente der Telomerase ihre reverse Transkriptase, hTERT, und die RNA-Komponente hTERC ist, ist hTERT ein wichtiges Gen , das in Bezug auf Krebs und Tumorentstehung untersucht werden muss .
Das hTERT-Gen wurde auf Mutationen und deren Zusammenhang mit dem Krebsrisiko untersucht. Über zweihundert Kombinationen von hTERT- Polymorphismen und Krebsentwicklung wurden gefunden. Es waren mehrere verschiedene Krebsarten beteiligt, und die Stärke der Korrelation zwischen dem Polymorphismus und der Entwicklung von Krebs variierte von schwach bis stark. Die Regulation von hTERT wurde auch erforscht, um mögliche Mechanismen der Telomerase-Aktivierung in Krebszellen zu bestimmen. Wichtig ist, dass Mutationen im hTERT-Promotor zuerst beim Melanom identifiziert wurden und sich anschließend als die häufigsten nicht-kodierenden Mutationen bei Krebs erwiesen haben. Die Glykogen-Synthase-Kinase 3 ( GSK3 ) scheint in den meisten Krebszellen überexprimiert zu werden. GSK3 ist an der Aktivierung des Promotors beteiligt, indem es ein Netzwerk von Transkriptionsfaktoren kontrolliert . Leptin ist auch an der Erhöhung der mRNA-Expression von hTERT über Signaltransducer und Aktivierung der Transkription 3 ( STAT3 ) beteiligt, was einen Mechanismus für eine erhöhte Krebsinzidenz bei adipösen Personen vorschlägt. Es gibt mehrere andere Regulationsmechanismen, die in Krebszellen verändert oder aberrant sind, einschließlich des Ras -Signalwegs und anderer Transkriptionsregulatoren. Die Phosphorylierung ist auch ein Schlüsselprozess der posttranskriptionellen Modifikation, der die mRNA-Expression und die zelluläre Lokalisation reguliert. Offensichtlich gibt es viele regulatorische Mechanismen der Aktivierung und Unterdrückung von hTERT- und Telomerase-Aktivität in der Zelle, die Verfahren zur Immortalisierung in Krebszellen bereitstellen.
Therapeutisches Potenzial
Wenn eine erhöhte Telomerase- Aktivität mit Malignität verbunden ist , könnten mögliche Krebsbehandlungen die Hemmung seiner katalytischen Komponente hTERT beinhalten, um die Aktivität des Enzyms zu reduzieren und den Zelltod zu verursachen. Da normale Körperzellen kein TERT exprimieren, kann die Hemmung der Telomerase in Krebszellen Seneszenz und Apoptose verursachen, ohne normale menschliche Zellen zu beeinträchtigen. Es wurde festgestellt, dass dominant-negative Mutanten von hTERT die Telomerase-Aktivität innerhalb der Zelle reduzieren können. Dies führte in Zellen mit kurzen Telomerlängen zu Apoptose und Zelltod , ein vielversprechendes Ergebnis für die Krebsbehandlung. Obwohl Zellen mit langen Telomeren keine Apoptose erfuhren, entwickelten sie sterbliche Eigenschaften und durchliefen eine Verkürzung der Telomere. Es wurde auch festgestellt, dass die Telomerase-Aktivität durch sekundäre Pflanzenstoffe wie Isoprenoide , Genistein , Curcumin usw. gehemmt wird . Diese Chemikalien spielen eine Rolle bei der Hemmung des mTOR- Signalwegs durch Herunterregulierung der Phosphorylierung. Der mTOR-Weg ist sehr wichtig bei der Regulierung der Proteinsynthese und interagiert mit der Telomerase, um ihre Expression zu erhöhen. Es wurde festgestellt, dass mehrere andere Chemikalien die Telomerase-Aktivität hemmen und derzeit als potenzielle klinische Behandlungsoptionen getestet werden, wie Nukleosid-Analoga , Retinsäure- Derivate, Chinolon-Antibiotika und Catechin-Derivate . Es gibt auch andere molekulargenetisch basierte Methoden zur Hemmung der Telomerase, wie die Antisense-Therapie und die RNA-Interferenz .
Es wurde gezeigt, dass hTERT- Peptidfragmente in vitro eine zytotoxische T-Zell- Reaktion gegen Telomerase-positive Tumorzellen induzieren . Die Antwort wird durch dendritische Zellen vermittelt , die hTERT-assoziierte Antigene auf MHC- Klasse-I- und -II- Rezeptoren nach adenoviraler Transduktion eines hTERT- Plasmids in dendritische Zellen präsentieren können, die T-Zell- Antworten vermitteln. Dendritische Zellen sind dann in der Lage, Telomerase-assoziierte Antigene selbst mit nicht nachweisbaren Mengen an Telomeraseaktivität zu präsentieren, solange das hTERT-Plasmid vorhanden ist. Die Immuntherapie gegen Telomerase-positive Tumorzellen ist ein vielversprechendes Feld der Krebsforschung, das sich in In-vitro- und Mausmodellstudien als wirksam erwiesen hat .
Medizinische Auswirkungen
iPS-Zellen
Induzierte pluripotente Stammzellen (iPS-Zellen) sind somatische Zellen, die durch die Einführung von vier Faktoren ( Oct3/4 , Sox2 , Klf4 und c-Myc ) in einen stammzellähnlichen Zustand umprogrammiert wurden . iPS-Zellen haben die Fähigkeit, sich unbegrenzt selbst zu erneuern und tragen zu allen drei Keimblättern bei, wenn sie in eine Blastozyste implantiert oder bei der Teratombildung verwendet werden .
Die frühe Entwicklung von iPS-Zelllinien war nicht effizient, da bis zu 5 % der somatischen Zellen erfolgreich in einen stammzellähnlichen Zustand reprogrammiert wurden. Durch die Verwendung immortalisierter somatischer Zellen ( differenzierte Zellen mit hochreguliertem hTERT ) wurde die Reprogrammierung von iPS-Zellen im Vergleich zur Reprogrammierung unter Verwendung sterblicher Zellen um das Zwanzigfache gesteigert .
Die Reaktivierung von hTERT und anschließend Telomerase in humanen iPS-Zellen wurde als Hinweis auf Pluripotenz und Reprogrammierung in einen ES (embryonale Stamm)-Zell-ähnlichen Zustand bei Verwendung sterblicher Zellen verwendet. Reprogrammierte Zellen, die nicht genügend hTERT-Spiegel exprimieren, treten nach einer Reihe von Replikationen in Abhängigkeit von der Länge der Telomere in einen Ruhezustand ein, während die stammzellähnlichen Differenzierungsfähigkeiten erhalten bleiben . Die Reaktivierung der TERT- Aktivität kann unter Verwendung von nur drei der vier von Takahashi und Yamanaka beschriebenen Reprogrammierungsfaktoren erreicht werden: Um genau zu sein, sind Oct3/4 , Sox2 und Klf4 essentiell, während c-Myc dies nicht ist. Diese Studie wurde jedoch mit Zellen durchgeführt, die endogene c-Myc- Spiegel enthielten , die für die Reprogrammierung möglicherweise ausreichend waren.
Die Telomerlänge in gesunden adulten Zellen verlängert sich und nimmt epigenetische Eigenschaften an, die denen von ES-Zellen ähneln, wenn sie als iPS-Zellen umprogrammiert werden. Einige epigenetische Merkmale von ES-Zellen umfassen eine geringe Dichte der trimethylierten Histone H3K9 und H4K20 an den Telomeren sowie eine erhöhte nachweisbare Menge an TERT- Transkripten und Proteinaktivität. Ohne die Wiederherstellung von TERT und assoziierten Telomerase-Proteinen würde die Effizienz von iPS-Zellen drastisch reduziert. iPS-Zellen würden auch die Fähigkeit zur Selbsterneuerung verlieren und schließlich altern .
DKC ( Dyskeratosis congenita ) Patienten sind alle durch eine fehlerhafte Erhaltung der Telomere gekennzeichnet, was zu Problemen bei der Stammzellregeneration führt . iPS-Zellen, die von DKC- Patienten mit einer heterozygoten Mutation im TERT-Gen stammen, zeigen eine 50%ige Reduktion der Telomerase-Aktivität im Vergleich zu Wildtyp- iPS-Zellen. Umgekehrt können Mutationen am TERC- Gen (RNA-Teil des Telomerase-Komplexes) durch Hochregulation aufgrund von Reprogrammierung überwunden werden , solange das hTERT-Gen intakt und funktionsfähig ist. Schließlich können iPS-Zellen, die mit DKC- Zellen mit einem mutierten Dyskerin (DKC1)-Gen erzeugt wurden, den hTERT/RNA-Komplex nicht zusammenbauen und haben daher keine funktionelle Telomerase.
Die Funktionalität und Effizienz einer reprogrammierten iPS-Zelle wird durch die Fähigkeit der Zelle bestimmt, den Telomerase-Komplex zu reaktivieren und seine Telomere zu verlängern, was eine Selbsterneuerung ermöglicht. hTERT ist ein wichtiger limitierender Bestandteil des Telomerase-Komplexes, und ein Mangel an intaktem hTERT behindert die Aktivität der Telomerase, was iPS-Zellen zu einem ungeeigneten Weg zur Therapie von Telomer-Mangel-Erkrankungen macht.
Androgentherapie
Obwohl der Mechanismus nicht vollständig verstanden ist, führte die Exposition von TERT-defizienten hämatopoetischen Zellen gegenüber Androgenen zu einer erhöhten TERT-Aktivität. Zellen mit einer heterozygoten TERT-Mutation, wie die von DKC- Patienten (Dyskeratosis congenita) , die normalerweise niedrige Ausgangswerte von TERT aufweisen, konnten auf normale Werte, vergleichbar mit Kontrollzellen, wiederhergestellt werden. Die TERT- mRNA- Spiegel sind auch bei Exposition gegenüber Androgenen erhöht. Die Androgentherapie kann eine geeignete Methode zur Behandlung von Kreislauferkrankungen wie Knochenmarkdegeneration und niedrigem Blutbild im Zusammenhang mit DKC und anderen Telomerase-Mangelzuständen werden.
Altern
Wenn Organismen altern und Zellen sich vermehren, verkürzen sich die Telomere mit jeder Replikationsrunde. Zellen, die auf eine bestimmte Abstammungslinie beschränkt sind, können sich nur eine bestimmte Anzahl von Malen teilen , die durch die Länge der Telomere bestimmt wird, bevor sie altern . Die Erschöpfung und Entkappung von Telomeren wurde mit Organdegeneration, Versagen und Fibrose in Verbindung gebracht, da die Vorfahren ruhen und nicht in der Lage sind, sich zu differenzieren . Unter Verwendung eines in vivo TERT-defizienten Mausmodells reaktivierte die Reaktivierung des TERT-Gens in ruhenden Populationen in mehreren Organen die Telomerase und stellte die Differenzierungsfähigkeit der Zellen wieder her . Die Reaktivierung von TERT reguliert DNA-Schadenssignale, die mit zellulären mitotischen Checkpoints verbunden sind , herunter, was die Proliferation und Eliminierung eines degenerativen Phänotyps ermöglicht . In einer anderen Studie führte die Einführung des TERT-Gens in gesunde einjährige Mäuse unter Verwendung eines manipulierten adeno-assoziierten Virus zu einer 24 %-igen Verlängerung der Lebensdauer, ohne dass Krebserkrankungen zunahmen.
Beziehung zur epigenetischen Uhr
Paradoxerweise sind genetische Varianten im TERT-Locus, die mit einer längeren Leukozyten-Telomerlänge verbunden sind, gemäß einem molekularen Biomarker des Alterns, der als epigenetische Uhr bekannt ist, mit schnelleren epigenetischen Alterungsraten im Blut verbunden . In ähnlicher Weise stoppte die humane TERT-Expression das epigenetische Altern in humanen Fibroblasten nicht.
Gentherapie
Das hTERT- Gen ist aufgrund seiner Expression in Tumorzellen , aber nicht in somatischen adulten Zellen, zu einem Hauptaugenmerk für die Gentherapie bei Krebs geworden . Eine Methode besteht darin, die Translation von hTERT- mRNA durch die Einführung von siRNA zu verhindern , bei der es sich um komplementäre Sequenzen handelt, die an die mRNA binden und die Prozessierung des Gens nach der Transkription verhindern . Dieses Verfahren eliminiert die Telomerase- Aktivität nicht, senkt jedoch die Telomerase-Aktivität und die im Zytoplasma beobachteten hTERT-mRNA-Spiegel . Höhere Erfolgsraten wurden in vitro beobachtet, wenn die Verwendung von Antisense-hTERT-Sequenzen mit der Einführung eines tumorsupprimierenden Plasmids durch eine Adenovirus- Infektion wie PTEN kombiniert wurde .
Ein weiteres untersuchtes Verfahren ist die Manipulation des hTERT-Promotors, um Apoptose in Tumorzellen zu induzieren. Plasmid-DNA-Sequenzen können unter Verwendung des hTERT-Promotors, gefolgt von Genen, die für spezifische Proteine kodieren, hergestellt werden. Das Protein kann ein Toxin, ein apoptotischer Faktor oder ein virales Protein sein. Toxine wie Diphtherie- Toxin stören zelluläre Prozesse und induzieren schließlich Apoptose. Apoptotische Todesfaktoren wie FADD (Fas-Associated Protein with Death Domain) können verwendet werden, um Zellen, die hTERT exprimieren, zur Apoptose zu zwingen. Virale Proteine wie virale Thymidin-Kinase können für ein spezifisches Targeting eines Arzneimittels verwendet werden. Durch die Einführung eines Prodrugs, das nur durch das virale Enzym aktiviert wird, kann ein spezifisches Targeting von Zellen erreicht werden, die hTERT exprimieren. Durch die Verwendung des hTERT-Promotors werden nur Zellen beeinflusst, die hTERT exprimieren, und dies ermöglicht ein spezifisches Targeting von Tumorzellen.
Abgesehen von Krebstherapien wurde das hTERT-Gen verwendet, um das Wachstum von Haarfollikeln zu fördern. Eine schematische Animation für die Gentherapie wird wie folgt gezeigt.
Interaktionen
Es wurde gezeigt, dass Telomerase Reverse Transkriptase interagiert mit:
Siehe auch
Verweise
Weiterlesen
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Externe Links
- GeneReviews/NCBI/NIH/UW-Eintrag zu angeborener Dyskeratose
- GeneReviews/NCBI/NIH/UW-Eintrag zu Lungenfibrose, familiär
- TERT+protein,+human an der US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)