Kaitocephalin - Kaitocephalin
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| Namen | |
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Bevorzugter IUPAC-Name
(2 R , 5 R ) -2 - [(1 S , 2 R ) -2-Amino-1,3-dihydroxy-3-oxopropyl] -5 - [(2 S ) -2- (3,5-dichlor) -4-Hydroxybenzamido) -3-hydroxy-3-oxopropyl] pyrrolidin-2-carbonsäure |
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| Kennungen | |
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3D-Modell ( JSmol )
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| ChemSpider | |
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PubChem CID
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| UNII | |
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| Eigenschaften | |
| C 18 H 21 Cl 2 N 3 O 9 | |
| Molmasse | 494,28 g · mol –1 |
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Sofern nicht anders angegeben, werden Daten für Materialien in ihrem Standardzustand (bei 25 ° C, 100 kPa) angegeben. |
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| Infobox-Referenzen | |
Kaitocephalin ist ein nicht-selektiver ionotropen Glutamatrezeptor - Antagonisten , blockiert es die Wirkung des Neurotransmitters bedeutet Glutamat . Es wird vom Pilz Eupenicillium Shearii produziert . Obwohl ähnliche Moleküle synthetisch hergestellt wurden, ist Kaitocephalin der einzige bekannte natürlich vorkommende Glutamatrezeptorantagonist. Es gibt einige Hinweise darauf, dass Kaitocephalin das Gehirn und das Zentralnervensystem schützen kann, daher soll es neuroprotektive Eigenschaften haben. Kaitocephalin schützt Neuronen durch Hemmung der Exzitotoxizität , ein Mechanismus, der den Zelltod verursacht, indem Neuronen mit Glutamat überladen werden. Aus diesem Grund ist es als potenzielles Gerüst für die Arzneimittelentwicklung von Interesse. Auf Kaitocephalin basierende Arzneimittel können bei der Behandlung neurologischer Erkrankungen wie Alzheimer , Amyotropher Lateralsklerose (ALS) und Schlaganfall nützlich sein .
Synthese
Kaitocephalin wurde ursprünglich 1997 aus Eupenicillium Shearii isoliert , einem Pilz der gleichen Gattung wie diejenigen, die Penicillin produzieren . Seine absolute Konfiguration wurde 2001 bestimmt. Aufgrund der geringen Menge an verfügbarem Kaitocephalin wurde seine absolute Struktur nicht durch chemischen Abbau bestimmt. Stattdessen wurde eine NMR-Spektroskopie an Derivaten von Kaitocephalin durchgeführt. Andere Methoden zur Bestimmung der absoluten Konfiguration waren Moshers Methode und NOESY .
Nur geringe Mengen Kaitocephalin werden auf natürliche Weise produziert, was es zu einem attraktiven Ziel für die Synthese macht. Bisher wurden neun Synthesen von sieben Forschungsgruppen beschrieben. Die erste Synthese wurde 2001 von einem Team an der Universität von Tokio durchgeführt. Darüber hinaus wurden drei Struktur-Aktivitäts-Beziehungsstudien (SAR) zu Kaitocephalin durchgeführt. Neuartige Reaktionsmechanismen wurden in mindestens zwei Synthesen verwendet, einschließlich der ursprünglichen Synthese im Jahr 2001. Ein Schlüsselschritt bei dieser Synthese war die Reaktion eines Nitrons und eines Alkylhalogenids mit Zink in wässriger Lösung und unter Ultraschallbehandlung . Diese Reaktion ermöglichte die stereoselektive Bildung einer CC-Bindung, wodurch sichergestellt wurde, dass die absolute Konfiguration des Produkts korrekt war.
Eine weitere neuartige Reaktion wurde 2007 von einer Gruppe an der University of California in Irvine entdeckt . Zur Bildung des Pyrrolidinkerns von Kaitocephalin wurde eine stereokonvergente Cyclisierungsreaktion entdeckt. Eine Mischung von Anti- und Syn- Isomeren, die diese Reaktion eingeht, begünstigt das trans- Produkt unabhängig von den verwendeten Anfangsverhältnissen. Dadurch entfällt die Notwendigkeit eines zusätzlichen chiralen Reagens, um die gewünschte Stereochemie zu erhalten. Der Mechanismus für diese Cyclisierung ist noch nicht verstanden. Schwierigkeiten bei der Synthese umfassen die Bildung des substituierten Pyrrolidinkerns, den Einbau der C2- und C9- Aminosäuren und die Bildung der C3- und C4- Stereozentren .
Wirkmechanismus
Kaitocephalin hemmt die Glutamatrezeptoren . Glutamat ist der am häufigsten vorkommende Neurotransmitter im Nervensystem der Wirbeltiere und ist an Lernen, Gedächtnis und Neuroplastizität beteiligt . Es ist ein exzitatorischer Neurotransmitter , daher erhöht die Bindung von Glutamat an seine Rezeptoren den Ionenfluss durch die postsynaptische Membran. Überschüssiges Glutamat kann durch ein Phänomen, das als Exzitotoxizität bezeichnet wird, zum Zelltod und zu neurologischen Schäden führen . Exzitotoxizität tritt auf, wenn der Calciumioneneinstrom eine positive Rückkopplungsschleife erzeugt, die zum Abbau der Zellmembran und zur Apoptose führt . Dieser Prozess ist Teil der ischämischen Kaskade , wenn eine niedrige Blutversorgung (Ischämie) eine Reihe von Ereignissen verursacht, die zum Zelltod führen. Dies ist der Mechanismus, durch den Schlaganfälle Hirnschäden verursachen. Hohe Glutamatspiegel wurden auch mit der bei Alzheimer , Parkinson und Epilepsie beobachteten neuronalen Degeneration in Verbindung gebracht .
Glutamatrezeptoren werden entweder als metabotrop oder ionotrop klassifiziert . Die ionotropen Rezeptoren sind weiter unterteilt in NMDA- , AMPA- und Kainatrezeptoren . Kaitocephalin ist ein starker kompetitiver Antagonist sowohl von NMDA- als auch von AMPA-Rezeptoren, obwohl es eine stärkere Affinität zu NMDA-Rezeptoren aufweist. Kaitocephalins IC 50 für NMDA-Rezeptoren liegt bei etwa 75 nM, während sein IC 50 für AMPA-Rezeptoren bei 200-600 nM liegt. Es ist auch ein schwacher Inhibitor von Kainatrezeptoren mit einem IC 50 von etwa 100 & mgr; M. Da die ischämische Kaskade eine Überstimulation der NMDA- und AMPA-Rezeptoren beinhaltet, kann Kaitocephalin diesen Prozess möglicherweise hemmen und ihm neuroprotektive Eigenschaften verleihen. Dies macht es zu einem attraktiven Ausgangspunkt für die Entwicklung von Therapien für neurologische Erkrankungen wie Alzheimer, ALS , Parkinson, Epilepsie und Schlaganfall.