Zinktransporter ZIP9 - Zinc transporter ZIP9
| SLC39A9 | |||||||||||||||||||||||||
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| Identifikatoren | |||||||||||||||||||||||||
| Aliase | SLC39A9 , ZIP-9, ZIP9, Lösungsträgerfamilie 39 Mitglieder 9 | ||||||||||||||||||||||||
| Externe IDs | MGI : 1914820 HomoloGen : 6935 GeneCards : SLC39A9 | ||||||||||||||||||||||||
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| Orthologe | |||||||||||||||||||||||||
| Spezies | Menschlich | Maus | |||||||||||||||||||||||
| Entrez | |||||||||||||||||||||||||
| Ensemble | |||||||||||||||||||||||||
| UniProt | |||||||||||||||||||||||||
| RefSeq (mRNA) |
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| RefSeq (Protein) |
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| Standort (UCSC) | Chr. 14: 69,4 – 69,46 Mb | Chr 12: 80,64 – 80,68 Mb | |||||||||||||||||||||||
| PubMed- Suche | |||||||||||||||||||||||||
| Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Der Zinktransporter ZIP9 , auch bekannt als Zrt- und Irt-like protein 9 ( ZIP9 ) und Mitglied der Familie 39 der Solute-Carrier-Familie 9 , ist ein Protein , das beim Menschen vom SLC39A9- Gen kodiert wird . Dieses Protein ist das 9.e Mitglied der 14 ZIP - Familie - Proteine, die a - Membran Androgenrezeptor (MAR) gekoppelt an G - Proteine , und auch als ein klassifizierte Zinktransporter - Protein . Proteine der ZIP - Familie transportieren Zinkmetall aus der extrazellulären Umgebung durch die Zellmembran in die Zellen .
Klassifikation und Nomenklatur
Säugetierzellen haben zwei Hauptgruppen von Zinktransporterproteinen ; diejenigen, die Zink aus dem Zytoplasma in den extrazellulären Raum exportieren ( Efflux ), die als ZnT (SLC30-Familie) bezeichnet werden , und ZIP (SLC39-Familie) Proteine, deren Funktionen in die entgegengesetzte Richtung verlaufen ( Influx ). ZIP - Familien - Proteine sind benannt als Zrt- und IRT-ähnliche Proteine aufgrund ihrer Ähnlichkeiten mit Zrt und IRT - Proteinen , die jeweils Zink und Eisen -regulierte Transporterproteine in Hefe und Arabidopsis , die früher entdeckt wurden , als ZIP und ZnT Proteine. ZIP - Familie besteht aus vier Unterfamilien (I, II, LIV-1 und Gufa) und ZIP9 ist das einzige Mitglied der Unterfamilie I .
Isoformen
ZIP9 kann in menschlichen Zellen als 3 verschiedene Isoformen vorliegen . Die kanonische Isoform dieses Proteins hat eine Länge von 307 Aminosäuren mit einer Molekülmasse von 32.251 Da . In der zweiten Isoform fehlen die Aminosäuren 135-157, sodass ihre Länge und ihr Molekulargewicht auf 284 Aminosäuren bzw. 29.931 Da reduziert sind . In der dritten Isoform fehlen die Aminosäuren 233-307, so dass die Isoform nur 232 Aminosäuren hat und ihre Molekülmasse 24.626 Da beträgt . Außerdem wird die letzte Aminosäure der Isoform 3, die normalerweise Serin ist, durch Asparaginsäure ersetzt .
| Isoform | Anzahl der Aminosäuren | Größe (Da) | Transformation | fehlende Aminosäuren |
|---|---|---|---|---|
| Isoform 1 | 307 | 32251 | N / A | N / A |
| Isoform 2 | 284 | 29931 | N / A | 135-157 |
| Isoform 3 | 232 | 24626 | S ---> D | 233-307 |
Entdeckung
ZIP9 Membran Androgenrezeptor wurde zuerst entdeckt , Atlantic croaker ( Micropogonias undulatus) Gehirn , Ovar und Hodengewebe und dem Namen „AR2“ 1999, zusammen mit einem anderen Androgenrezeptor , die nur in Hirngewebe gefunden wurde , und es wurde als „AR1“, dass Zeit. AR1 und AR2 wurden zunächst für nukleare Androgenrezeptoren (nAR) gehalten , weitere Studien zu ihren biochemischen und funktionellen Eigenschaften im Jahr 2003 zeigten jedoch, dass sie an nicht-genomischen Mechanismen in der Plasmamembran der Zellen beteiligt waren und Membran-Androgenrezeptoren waren . In 2005 hat die Ähnlichkeiten zwischen dem Nukleotid und Aminosäuresequenzen wurden von AR2 und ZIP - Proteine in anderen Familie entdeckt Vertebraten , was darauf hindeutet , dass AR2 aus dieser Familie von Proteinen ist. Eine Studie aus dem Jahr 2014 nutzte die neuesten Forschungstechnologien, um eine bestimmte cDNA der weiblichen Atlantischen Croaker-Ovarien zu klonen und zu exprimieren , die ein Protein codierte , das die Eigenschaften der kanonischen Isoform von ZIP9 als neuartigen Membran-Androgen-Rezeptor (mAR) aufweist .
Struktur
Im Gegensatz zu anderer ZIP Subfamilien , die von 8 besteht ist Transmembran (TM) Domänen mit einer extrazellulären C-Terminus , besteht ZIP9 eine 7 TM - Struktur mit einem intrazellulären C-Terminus. ZIP9 kürzer ist als andere ZIP - Proteine und hat nur etwa 307 Aminosäuren in ihrer Struktur, jedoch wie andere ZIP - Proteine, zwischen seinen Domänen III und IV, in der intrazellulären Schleife , es enthält Histidin -reichen Clustern. ZIP9 und andere ZIP-Proteine haben polare oder geladene Aminosäuren in ihren TM-Domänen, die wahrscheinlich eine wichtige Rolle bei der Herstellung von Ionentransferkanälen und daher beim Import von Zinkionen in das Zytoplasma spielen.
Lage, Ausdruck und Funktion
ZIP9 Zustrom Zinkionen in das Cytosol und sein Gen wird exprimiert in fast jedem Gewebe des menschlichen Körpers. Der subzelluläre Ort von ZIP9 befindet sich im Plasma , im Kern , im endoplasmatischen Retikulum und in der mitochondrialen Membran . Eine der Aufgaben der ZIP9 ist die Homöostase von Zink in dem sekretorischen Weg , bei dem diesem Protein bleibt im Trans - Golgi - Netzwerk unabhängig von der Änderung der Konzentrationen von Zink.
ZIP9 ist das einzige ZIP-Protein, das durch G-Proteinbindung Signale sendet , und pharmazeutische Wirkstoffe verringern seine Ligandenbindung, sobald ZIP9 von G-Proteinen entkoppelt ist. ZIP9 ist auch das einzige Mitglied der ZIP-Familie mit mAR- Eigenschaften.
Liganden
Testosteron hat eine hohe Affinität für ZIP9 mit einem K d von 14 nM und wirkt als Agonist des Rezeptors. Im Gegensatz dazu zeigen die anderen endogenen Androgene Dihydrotestosteron (DHT) und Androstendion eine geringe Affinität für den Rezeptor mit weniger als 1 % der von Testosteron, obwohl DHT in ausreichend hohen Konzentrationen noch wirksam bei der Aktivierung des Rezeptors ist . Darüber hinaus sind die synthetischen Androgene Miboleron und Metribolon (R-1881), das endogene Androgen 11-Ketotestoteron und die anderen Steroidhormone Estradiol und Cortisol alle ineffektive Konkurrenten um den Rezeptor. Da Miboleron und Metribolon an den nukleären Androgenrezeptor (AR), aber nicht an ZIP9 binden und diesen aktivieren , könnten sie möglicherweise verwendet werden, um zwischen AR- und ZIP9-vermittelten Reaktionen von Testosteron zu unterscheiden. Als Antagonist von ZIP9 wurde das nichtsteroidale Antiandrogen Bicalutamid identifiziert .
Klinische Bedeutung
Die Zinkhomöostase ist für die menschliche Gesundheit sehr wichtig, da Zink in der Struktur einiger Proteine wie zinkabhängiger Metalloenzyme und Zinkfinger enthaltender Transkriptionsfaktoren vorhanden ist . Darüber hinaus ist Zink an der Signalübertragung für Zellwachstum , Proliferation , Teilung und Apoptose beteiligt . Infolgedessen kann jede Fehlfunktion von Zinktransporterproteinen schädlich für die Zellen sein und einige von ihnen werden mit verschiedenen Krebsarten , Diabetes und Entzündungen in Verbindung gebracht . Zum Beispiel durch Aktivierung von ZIP9, Testosteron hat sich gezeigt , zur Erhöhung der intrazellulären Zinkspiegel im Brustkrebs , Prostatakrebs und Ovarialfollikel Zellen und zu induzieren Apoptose in diesen Zellen, eine Wirkung , die teilweise oder vollständig durch eine erhöhte Zinkkonzentrationen vermittelt werden kann.
Genmutationen
Mutationen im SLC39A9 Gen können aufgrund auftreten genetischer Deletion des q24.1-24.3 Bandes von Basenpaaren im menschlichen Chromosom 14. Diese interstitielle Deletion Mutation löscht das SLC39A9 Gen zusammen mit 18 anderen Genen nahe das SLC39A9 Gen auf Chromosom 14 gefunden Obwohl spezifische Gen-assoziierte Erkrankungen nicht bestimmt wurden, verursacht die Deletion dieser Bande Krankheiten wie angeborene Herzfehler , leichte geistige Behinderung , Brachydaktylie , und alle Patienten mit Banddeletion hatten Hypertelorismus und einen breiten Nasenrücken . Zu den patientenspezifischen klinischen Problemen gehörten ektopische Organe, Hodenhochstand, auch Kryptorchismus genannt , und eine Malrotation des Dünndarms. Bei 23 Patienten mit kreislaufbedingten Krebserkrankungen wie B-Zell-Lymphom und chronischer lymphatischer B-Zell-Leukämie (CLL) wurde auch über eine Deletionsmutation des SLC39A9-Gens berichtet . Chimäre Gene sind das Ergebnis einer fehlerhaften DNA-Replikation und entstehen, wenn zwei oder mehr kodierende Sequenzen des gleichen oder unterschiedlichen Chromosoms kombiniert werden, um ein einzelnes neues Gen zu erzeugen. SLC39A9 bildet ein chimäres Genprodukt mit einem Gen namens PLEKHD1, das für ein intrazelluläres Protein im Kleinhirn kodiert . Eine in Seattle, USA, durchgeführte Studie stellte das Vorhandensein des Fusionsproteinprodukts des SLC39A9-PLEKHD1-Gens in 124 Fällen von Schizophrenie fest und stand in engem Zusammenhang mit der Pathophysiologie der Krankheit. Das Fusionsprotein wies Merkmale beider Elterngene auf und besaß auch die Fähigkeit, mit zellulären Signalwegen, an denen Kinasen wie Akt und Erk beteiligt sind , zu interagieren , was zu ihrer erhöhten Phosphorylierung im Gehirn und dem daraus resultierenden Auftreten von Schizophrenie führte. Das SLC39A9-Gen bildet auch ein Fusionstranskript mit einem anderen Gen namens MAP3K9 , das für das MAP3-Kinase-Enzym kodiert. Dieses SLC39A9-MAP3K9-Fusionsgen tritt bei Brustkrebs wiederholt auf , wie eine Studie mit 120 primären Brustkrebsproben von koreanischen Frauen im Jahr 2015 zeigte.
Krebs
Brust und Prostata
Eine Studie aus dem Jahr 2014 hat die vermittelnde Rolle von ZIP9 bei der Entstehung von Brust- und Prostatakrebs beim Menschen aufgeklärt , da es die Apoptose in Gegenwart von Testosteron in Brust- und Prostatakrebszellen induzierte. im Gegensatz zu ZIP1 , 2 und 3 , ZIP9 mRNA - Expression wurde in der menschlichen Prostata und Brust erhöht maligne Biopsie Krebszellen, die da war wahrscheinlich Zellen , die sich teilen schnell mehr Zink benötigen.
Gehirn
Behandlung von Glioblastom - Zellen mit TPEN zeigte , dass eine Hochregulierung von ZIP9 in Verstärkt Glioblastomzellen der Zellmigration in Gehirnkrebs durch Beeinflussung P53 und GSK-3ß , sowie ERK und AKT - Signalweg in der Phosphorylierung nach Aktivierung von B-Zell - Rezeptoren .
Diabetes
Zink muss den β-Zellen der Bauchspeicheldrüse ständig zugeführt werden, um normal zu funktionieren und die glykämische Kontrolle aufrechtzuerhalten . Der Insulinsekretionsweg beim Menschen hängt stark von der Zinkaktivität ab. Die Zellen verlieren während der Insulinsekretion viele Zinkionen und müssen mehr Zink aufnehmen, und die Expression der ZIP9- mRNA während dieses Prozesses nimmt zu. Daher ist ZIP9, das am Import von Zink in die Zellen beteiligt ist, potenziell ein Ziel für zukünftige therapeutische Studien bezüglich Diabetes Typ2 .