Fluorouracil - Fluorouracil

Fluorouracil

Klinische Daten
Aussprache	/ ˌ f l ʊər oʊ j ʊər ə s ɪ l /
Namen austauschen	Adrucil, Carac, Efudex, Efudix, andere
AHFS / Drugs.com	Monographie
MedlinePlus	a682708
Lizenzdaten
Schwangerschaft Kategorie
Wege Verwaltung	IV (Infusion oder Bolus ) und topisch
ATC-Code
Rechtsstellung
Rechtsstellung
Pharmakokinetische Daten
Bioverfügbarkeit	28 bis 100 %
Proteinbindung	8 bis 12%
Stoffwechsel	Intrazellulär und Leber ( CYP- vermittelt)
Beseitigung Halbwertszeit	16 Minuten
Ausscheidung	Niere
Identifikatoren
IUPAC-Name 5-Fluoro-1 H , 3 H -pyrimidin-2,4-dion
CAS-Nummer
PubChem- CID
IUPHAR/BPS
Arzneimittelbank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox-Dashboard ( EPA )
ECHA-InfoCard	100.000.078
Chemische und physikalische Daten
Formel	C 4 H 3 F N 2 O 2
Molmasse	130,078  g·mol -1
3D-Modell ( JSmol )
Schmelzpunkt	282–283 °C (540–541 °F)
LÄCHELN O=C1NC(=O)NC=C1F
InChI InChI=1S/C4H3FN2O2/c5-2-1-6-4(9)7-3(2)8/h1H,(H2,6,7,8,9) Ja Schlüssel:GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Ja
(verifizieren)

Fluorouracil ( 5-FU ), das unter anderem unter dem Markennamen Adrucil vertrieben wird , ist ein zytotoxisches Chemotherapeutikum zur Behandlung von Krebs . Durch intravenöse Injektion wird es zur Behandlung von Darmkrebs , Speiseröhrenkrebs , Magenkrebs , Bauchspeicheldrüsenkrebs , Brustkrebs und Gebärmutterhalskrebs verwendet . Als Creme wird es bei aktinischer Keratose , Basalzellkarzinom und Hautwarzen eingesetzt .

Nebenwirkungen der Anwendung durch Injektion sind häufig. Sie können Entzündungen des Mundes, Appetitlosigkeit, niedrige Blutzellzahlen , Haarausfall und Entzündungen der Haut umfassen. Bei Anwendung als Creme treten meist Reizungen an der Applikationsstelle auf. Die Verwendung beider Formen während der Schwangerschaft kann dem Baby schaden. Fluorouracil gehört zu den Antimetabolit- und Pyrimidin-Analoga- Familien von Medikamenten. Wie es funktioniert, ist nicht ganz klar, aber es wird angenommen, dass es die Wirkung der Thymidylat-Synthase blockiert und somit die Produktion von DNA stoppt .

Fluorouracil wurde 1956 patentiert und kam 1962 in die medizinische Anwendung. Es steht auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation .

Medizinische Anwendungen

Wirkung der topischen Hautbehandlung mit 5-Fluorouracil-Creme nach 30 Tagen, vor Beginn der Heilungsphase (2. und 3. Monat)

Fluorouracil wurde systemisch bei Anal- , Brust- , Dickdarm- , Speiseröhren- , Magen- , Bauchspeicheldrüsen- und Hautkrebs (insbesondere Kopf- und Halskrebs) verabreicht . Es wurde auch topisch (auf die Haut) bei aktinischen Keratosen , Hautkrebs und Morbus Bowen sowie als Augentropfen zur Behandlung von Plattenepithelneoplasie der Augenoberfläche verabreicht. Andere Verwendungen umfassen Augeninjektionen in eine zuvor erzeugte Trabekulektomie-Blase, um die Heilung zu hemmen und eine Vernarbung des Gewebes zu verursachen, wodurch ein angemessener Kammerwasserfluss ermöglicht wird, um den Augeninnendruck zu verringern.

Kontraindikationen

Fluorouracil ist kontraindiziert bei Patienten, die stark geschwächt sind, und bei Patienten mit Knochenmarksuppression aufgrund einer Strahlen- oder Chemotherapie. Bei schwangeren oder stillenden Frauen ist es ebenfalls kontraindiziert. Es sollte auch bei Patienten vermieden werden, die keine bösartigen Erkrankungen haben.

Nebenwirkungen

Zu den Nebenwirkungen nach Häufigkeit gehören:

Bei systemischer Anwendung

Häufig (> 1% Häufigkeit):

Gelegentlich (0,1–1% Häufigkeit):

Selten (< 0,1% Häufigkeit):

• Anaphylaxie
• Allergische Reaktionen
• Fieber ohne Infektionszeichen

Durchfall ist schwerwiegend und kann dosislimitierend sein und wird durch die gleichzeitige Behandlung mit Calciumfolinat verschlimmert . Neutropenie neigt dazu, etwa 9-14 Tage nach Beginn der Behandlung ihren Höhepunkt zu erreichen. Die Thrombozytopenie neigt etwa 7–17 Tage nach Behandlungsbeginn zu einem Höhepunkt und erholt sich etwa 10 Tage nach seinem Höhepunkt. Kardiotoxizität ist eine ziemlich häufige Nebenwirkung, aber normalerweise handelt es sich bei dieser Kardiotoxizität nur um Angina pectoris oder Symptome, die mit einem Koronararterienspasmus verbunden sind , aber bei etwa 0,55% der Patienten , die das Medikament erhalten, entwickeln sich eine lebensbedrohliche Kardiotoxizität. Lebensbedrohliche Kardiotoxizität umfasst: Arrhythmien , ventrikuläre Tachykardie und Herzstillstand als Folge einer transmuralen Ischämie.

Bei topischer Anwendung

Häufig (> 1% Häufigkeit):

Gelegentlich (0,1–1% Häufigkeit):

• Hyper- oder Hypopigmentierung
• Narbenbildung

Neurologische Schäden

Die Packungsbeilage der Vereinigten Staaten warnt davor, dass nach der Injektion von Fluorouracil ein akutes Kleinhirnsyndrom beobachtet wurde und nach Beendigung der Behandlung bestehen bleiben kann. Zu den Symptomen zählen Ataxie , Nystagmus und Dysmetrie .

Mögliche Überdosierung

Es gibt einen sehr geringen Unterschied zwischen der minimal wirksamen Dosis und der maximal tolerierten Dosis von 5-FU, und das Arzneimittel weist eine ausgeprägte individuelle pharmakokinetische Variabilität auf. Daher kann eine identische Dosis von 5-FU bei einigen Patienten zu einem therapeutischen Ansprechen mit akzeptabler Toxizität und bei anderen zu einer inakzeptablen und möglicherweise lebensbedrohlichen Toxizität führen. Sowohl Überdosierung als auch Unterdosierung sind bei 5-FU besorgniserregend, obwohl mehrere Studien gezeigt haben, dass die Mehrheit der mit 5-FU behandelten Darmkrebspatienten basierend auf dem heutigen Dosierungsstandard Körperoberfläche (BSA) unterdosiert wird. Die Einschränkungen der BSA-basierten Dosierung hindern Onkologen daran, die Dosierung von 5-FU für die Mehrheit der einzelnen Patienten genau zu titrieren, was zu einer suboptimalen Behandlungswirksamkeit oder einer übermäßigen Toxizität führt.

Zahlreiche Studien haben signifikante Zusammenhänge zwischen den Konzentrationen von 5-FU im Blutplasma und sowohl erwünschten als auch unerwünschten Wirkungen auf Patienten gefunden. Studien haben auch gezeigt, dass eine Dosierung basierend auf der Konzentration von 5-FU im Plasma die wünschenswerten Ergebnisse stark erhöhen kann, während die negativen Nebenwirkungen der 5-FU-Therapie minimiert werden. Ein solcher Test, der nachweislich die 5-FU-Plasmaspiegel erfolgreich überwacht und "zu einer verbesserten Wirksamkeit und Sicherheit häufig verwendeter 5-FU-basierter Chemotherapien beitragen kann", ist der My5-FU-Test.

Interaktionen

Die Anwendung sollte bei Patienten vermieden werden, die Arzneimittel erhalten, von denen bekannt ist, dass sie die Dihydropyrimidin-Dehydrogenase modulieren (wie das antivirale Arzneimittel Sorivudin ). Es kann auch die INR- und Prothrombinzeit bei Patienten unter Warfarin erhöhen . Die Wirksamkeit von Fluorouracil wird verringert, wenn es zusammen mit Allopurinol verwendet wird , das verwendet werden kann, um durch Fluorouracil induzierte Stomatitis durch die Verwendung von Allopurinol-Mundwasser zu verringern.

Pharmakologie

Pharmakogenetik

Das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) ist für den entgiftenden Stoffwechsel von Fluoropyrimidinen verantwortlich, einer Medikamentenklasse, zu der 5-Fluorouracil, Capecitabin und Tegafur gehören . Genetische Variationen innerhalb des DPD-Gens ( DPYD ) können zu einer reduzierten oder fehlenden DPD-Aktivität führen, und Personen, die für diese Variationen heterozygot oder homozygot sind, können einen teilweisen oder vollständigen DPD-Mangel haben ; schätzungsweise 0,2% der Personen haben einen vollständigen DPD-Mangel . Patienten mit partiellem oder vollständigem DPD-Mangel haben bei Behandlung mit Fluoropyrimidinen ein signifikant erhöhtes Risiko für schwere oder sogar tödliche Arzneimitteltoxizitäten; Beispiele für Toxizitäten sind Myelosuppression , Neurotoxizität und Hand-Fuß-Syndrom .

Wirkmechanismus

5-FU wirkt auf verschiedene Weise, hauptsächlich jedoch als Thymidylat-Synthase (TS)-Inhibitor . Die Unterbrechung der Wirkung dieses Enzyms blockiert die Synthese des Pyrimidinthymidylats (dTMP) , das ein für die DNA-Replikation benötigtes Nukleotid ist . Thymidylat-Synthase methyliert Desoxyuridinmonophosphat (dUMP), um Thymidinmonophosphat (dTMP) zu bilden. Die Verabreichung von 5-FU verursacht eine Knappheit in dTMP, so dass sich schnell teilende Krebszellen durch Thymin-losen Zelltod erleiden . Calciumfolinat stellt eine exogene Quelle für reduzierte Folinate bereit und stabilisiert somit den 5-FU-TS-Komplex, wodurch die Zytotoxizität von 5-FU erhöht wird.

Geschichte

1954 fanden Abraham Cantarow und Karl Paschkis heraus, dass Lebertumore radioaktives Uracil leichter resorbierten als normale Leberzellen. Charles Heidelberger , der zuvor herausgefunden hatte, dass Fluor in Fluoressigsäure ein lebenswichtiges Enzym hemmt, bat Robert Duschinsky und Robert Schnitzer von Hoffmann-La Roche , Fluorouracil zu synthetisieren. Einige schreiben Heidelberger und Duschinsky die Entdeckung zu, dass 5-Fluorouracil Tumore bei Mäusen deutlich hemmte. Der Originalbericht von 1957 in Nature hat Heidelberger als Hauptautor, zusammen mit NK Chaudhuri, Peter Danneberg, Dorothy Mooren, Louis Griesbach, Robert Duschinsky, RJ Schnitzer, E. Pleven und J. Scheiner. 1958 berichteten Anthony R. Curreri, Fred J. Ansfield , Forde A. McIver, Harry A. Waisman und Charles Heidelberger über die ersten klinischen Ergebnisse der Aktivität von 5-FU bei Krebs beim Menschen.

Natürliche Analoga

Im Jahr 2003 isolierten Wissenschaftler 5-Fluorouracil-Derivate, eng verwandte Verbindungen, aus dem Meeresschwamm Phakellia fusca , der um die Yongxing-Insel der Xisha-Inseln im Südchinesischen Meer gesammelt wurde . Dies ist von Bedeutung, da fluorhaltige organische Verbindungen in der Natur selten sind und auch, weil von Menschen hergestellte Krebsmedikamente nicht häufig Analoga in der Natur aufweisen .

Interaktiver Wegplan

Klicken Sie unten auf Gene, Proteine ​​und Metaboliten, um zu den entsprechenden Artikeln zu verlinken.

[[Datei:

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

|alt=Fluorouracil (5-FU) Aktivität bearbeiten ]]

Fluorouracil (5-FU) Aktivität bearbeiten

Namen

Der Name "Fluorouracil" ist der Name INN , USAN , USP und BAN . Die Form "5-Fluorouracil" wird häufig verwendet; es zeigt, dass sich am 5. Kohlenstoff eines Uracilrings ein Fluoratom befindet .

Verweise

Weiterlesen

• Dekan L (2016). "Fluorouracil-Therapie und DPYD-Genotyp" . In Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS et al. (Hrsg.). Zusammenfassungen der medizinischen Genetik . Nationales Zentrum für Biotechnologie-Information (NCBI). PMID  28520376 . Bücherregal-ID: NBK395610.
• Latchman, Jessica; Guastella, Anna; Tofthagen, Cindy (1. Oktober 2014). „5-Fluorouracil-Toxizität und Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Enzym: Implikationen für die Praxis“ . Klinisches Journal für onkologische Krankenpflege . 18 (5): 581–585. doi : 10.1188/14.CJON.581-585 . PMC  5469441 . PMID  25253112 .

Externe Links

• "Fluorouracil" . Informationsportal für Arzneimittel . US-amerikanische Nationalbibliothek für Medizin.
• "Fluorouracil topisch" . MedlinePlus .