Neuropharmakologie - Neuropharmacology

Neuropharmakologie beschäftigt sich mit dem Einfluss von Arzneimitteln auf die Zellfunktion im Nervensystem und die neuronalen Mechanismen, durch die sie das Verhalten beeinflussen. Es gibt zwei Hauptzweige der Neuropharmakologie: Verhaltens- und Molekularforschung. Die Verhaltens-Neuropharmakologie konzentriert sich auf die Untersuchung der Auswirkungen von Arzneimitteln auf das menschliche Verhalten ( Neuropsychopharmakologie ), einschließlich der Untersuchung der Auswirkungen von Drogenabhängigkeit und -sucht auf das menschliche Gehirn . Die molekulare Neuropharmakologie umfasst die Untersuchung von Neuronen und ihren neurochemischen Wechselwirkungen mit dem übergeordneten Ziel, Medikamente zu entwickeln, die positive Auswirkungen auf die neurologische Funktion haben. Beide Bereiche sind eng miteinander verbunden, da sich beide mit den Wechselwirkungen von Neurotransmittern , Neuropeptiden , Neurohormonen , Neuromodulatoren , Enzymen , Second Messenger , Co-Transportern , Ionenkanälen und Rezeptorproteinen im zentralen und peripheren Nervensystem befassen . Forscher untersuchen diese Wechselwirkungen und entwickeln Medikamente zur Behandlung vieler verschiedener neurologischer Störungen, darunter Schmerzen , neurodegenerative Erkrankungen wie Parkinson und Alzheimer , psychische Störungen, Sucht und viele andere.

Geschichte

Die Neuropharmakologie erschien erst im wissenschaftlichen Bereich, als Wissenschaftler zu Beginn des 20. Vor dieser Entdeckung wurden Medikamente gefunden, die eine Art Einfluss auf das Nervensystem zeigten. In den 1930er Jahren begannen französische Wissenschaftler mit einer Verbindung namens Phenothiazin zu arbeiten, in der Hoffnung, ein Medikament zu synthetisieren, das in der Lage sein würde, Malaria zu bekämpfen. Obwohl dieses Medikament bei der Anwendung gegen Malaria-infizierte Personen sehr wenig Hoffnung zeigte, zeigte es eine beruhigende Wirkung zusammen mit scheinbar vorteilhaften Wirkungen auf Patienten mit Parkinson-Krankheit. Diese Black-Box-Methode, bei der ein Forscher ein Medikament verabreicht und die Reaktion untersucht, ohne zu wissen, wie die Wirkung des Medikaments auf das Ansprechen des Patienten bezogen werden kann, war der Hauptansatz auf diesem Gebiet, bis Wissenschaftler in den späten 1940er und frühen 1950er Jahren in der Lage waren, spezifische Neurotransmitter, wie Noradrenalin (beteiligt an der Verengung der Blutgefäße und an der Erhöhung von Herzfrequenz und Blutdruck), Dopamin (die Chemikalie, deren Mangel an der Parkinson-Krankheit beteiligt ist) und Serotonin (bald als tief mit Depressionen verbunden erkannt) ). In den 1950er Jahren wurden Wissenschaftler auch besser in der Lage, die Konzentrationen bestimmter Neurochemikalien im Körper zu messen und diese Werte so mit dem Verhalten zu korrelieren. Die Erfindung der Spannungsklammer 1949 für die Untersuchung von Ionenkanälen erlaubt und das Nervenaktionspotential . Diese beiden wichtigen historischen Ereignisse in der Neuropharmakologie ermöglichten es Wissenschaftlern nicht nur zu untersuchen, wie Informationen von einem Neuron zu einem anderen übertragen werden, sondern auch zu untersuchen, wie ein Neuron diese Informationen in sich selbst verarbeitet.

Überblick

Die Neuropharmakologie ist ein sehr weites Gebiet der Wissenschaft, das viele Aspekte des Nervensystems umfasst, von der Manipulation einzelner Neuronen bis hin zu ganzen Bereichen des Gehirns, des Rückenmarks und der peripheren Nerven. Um die Grundlagen der Medikamentenentwicklung besser zu verstehen, muss man zunächst verstehen, wie Neuronen miteinander kommunizieren.

Neurochemische Wechselwirkungen

Um die potenziellen Fortschritte der Neuropharmakologie in der Medizin zu verstehen, ist es wichtig zu verstehen, wie menschliches Verhalten und Denkprozesse von Neuron zu Neuron übertragen werden und wie Medikamente die chemischen Grundlagen dieser Prozesse verändern können.

Neuronen sind als erregbare Zellen bekannt, weil sich auf ihrer Oberflächenmembran eine Fülle von Proteinen befindet, die als Ionenkanäle bekannt sind und kleinen geladenen Teilchen ermöglichen, in die Zelle hinein und aus ihr heraus zu gelangen. Die Struktur des Neurons ermöglicht es, chemische Informationen von seinen Dendriten aufzunehmen , sich durch das Perikaryon (Zellkörper) und sein Axon hinunter zu verbreiten und schließlich durch sein Axonende an andere Neuronen weiterzugeben . Diese spannungsgesteuerten Ionenkanäle ermöglichen eine schnelle Depolarisation in der gesamten Zelle. Diese Depolarisation löst bei Erreichen einer bestimmten Schwelle ein Aktionspotential aus . Sobald das Aktionspotential das Axonterminal erreicht, führt es zu einem Einstrom von Calciumionen in die Zelle. Die Calciumionen bewirken dann, dass sich Vesikel, kleine Päckchen, die mit Neurotransmittern gefüllt sind, an die Zellmembran binden und ihren Inhalt in die Synapse abgeben. Diese Zelle ist als präsynaptisches Neuron bekannt, und die Zelle, die mit den freigesetzten Neurotransmittern interagiert, wird als postsynaptisches Neuron bezeichnet. Sobald der Neurotransmitter in die Synapse freigesetzt wird, kann er entweder an Rezeptoren auf der postsynaptischen Zelle binden, die präsynaptische Zelle kann ihn wieder aufnehmen und für eine spätere Übertragung speichern, oder er kann durch Enzyme in der Synapse abgebaut werden spezifisch für diesen bestimmten Neurotransmitter. Diese drei verschiedenen Aktionen sind Hauptbereiche, in denen die Wirkung von Arzneimitteln die Kommunikation zwischen Neuronen beeinflussen kann.

Es gibt zwei Arten von Rezeptoren, mit denen Neurotransmitter auf einem postsynaptischen Neuron interagieren. Die ersten Rezeptortypen sind ligandengesteuerte Ionenkanäle oder LGICs. LGIC-Rezeptoren sind die schnellsten Arten der Übertragung von chemischen Signalen zu elektrischen Signalen. Sobald der Neurotransmitter an den Rezeptor bindet, verursacht er eine Konformationsänderung, die es Ionen ermöglicht, direkt in die Zelle zu fließen. Die zweiten Typen sind als G-Protein-gekoppelte Rezeptoren oder GPCRs bekannt. Diese sind aufgrund einer Zunahme der Menge an biochemischen Reaktionen, die intrazellulär stattfinden müssen, viel langsamer als LGICs. Sobald der Neurotransmitter an das GPCR-Protein bindet, verursacht er eine Kaskade intrazellulärer Interaktionen, die zu vielen verschiedenen Arten von Veränderungen in der zellulären Biochemie, Physiologie und Genexpression führen können. Neurotransmitter/Rezeptor-Interaktionen im Bereich der Neuropharmakologie sind von großer Bedeutung, da viele Medikamente, die heute entwickelt werden, damit zu tun haben, diesen Bindungsprozess zu stören.

Molekulare Neuropharmakologie

Die molekulare Neuropharmakologie umfasst die Untersuchung von Neuronen und ihren neurochemischen Wechselwirkungen sowie von Rezeptoren auf Neuronen mit dem Ziel, neue Medikamente zu entwickeln, die neurologische Störungen wie Schmerzen, neurodegenerative Erkrankungen und psychische Störungen (in diesem Fall auch als Neuropsychopharmakologie bezeichnet ) behandeln. Es gibt einige technische Wörter, die definiert werden müssen, wenn man die Neurotransmission mit der Rezeptorwirkung in Verbindung bringt:

1. Agonist – ein Molekül, das an ein Rezeptorprotein bindet und diesen Rezeptor aktiviert
2. Kompetitiver Antagonist – ein Molekül, das an dieselbe Stelle des Rezeptorproteins wie der Agonist bindet und die Aktivierung des Rezeptors verhindert
3. Nicht-kompetitiver Antagonist – ein Molekül, das an einer anderen Stelle als der des Agonisten an ein Rezeptorprotein bindet, aber eine Konformationsänderung des Proteins verursacht, die keine Aktivierung zulässt.

Die folgenden Neurotransmitter/Rezeptor-Wechselwirkungen können durch synthetische Verbindungen beeinflusst werden, die als eine der drei oben genannten wirken. Natrium/Kalium-Ionenkanäle können auch in einem Neuron manipuliert werden, um hemmende Wirkungen von Aktionspotentialen zu induzieren.

GABA

Der Neurotransmitter GABA vermittelt die schnelle synaptische Hemmung im Zentralnervensystem. Wenn GABA aus seiner präsynaptischen Zelle freigesetzt wird, bindet es an einen Rezeptor (höchstwahrscheinlich den GABA _A -Rezeptor), der bewirkt, dass die postsynaptische Zelle hyperpolarisiert (unter ihrer Aktionspotentialschwelle bleibt). Dies wird der Wirkung einer erregenden Manipulation durch andere Neurotransmitter/Rezeptor-Wechselwirkungen entgegenwirken.

Dieser GABA _A -Rezeptor enthält viele Bindungsstellen, die Konformationsänderungen ermöglichen und das primäre Ziel für die Arzneimittelentwicklung sind. Die häufigste dieser Bindungsstellen, Benzodiazepin, ermöglicht sowohl agonistische als auch antagonistische Wirkungen auf den Rezeptor. Ein übliches Medikament, Diazepam , wirkt an dieser Bindungsstelle als allosterischer Verstärker. Ein anderer Rezeptor für GABA, bekannt als GABA _B , kann durch ein Molekül namens Baclofen verstärkt werden. Dieses Molekül wirkt als Agonist, aktiviert daher den Rezeptor und ist dafür bekannt, spastische Bewegungen zu kontrollieren und zu verringern.

Dopamin

Der Neurotransmitter Dopamin vermittelt die synaptische Übertragung, indem er an fünf spezifische GPCRs bindet. Diese fünf Rezeptorproteine ​​werden in zwei Klassen unterteilt, je nachdem, ob die Reaktion eine erregende oder hemmende Reaktion auf die postsynaptische Zelle auslöst. Es gibt viele Arten von Drogen, legal und illegal, die Dopamin und seine Wechselwirkungen im Gehirn beeinflussen. Bei der Parkinson-Krankheit, einer Krankheit, die die Dopaminmenge im Gehirn verringert, wird dem Patienten die Dopamin-Vorstufe Levodopa verabreicht, da Dopamin die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden kann und L-Dopa dies kann. Einige Dopaminagonisten werden auch Parkinson-Patienten verabreicht, die an einer Störung leiden, die als Restless-Legs-Syndrom oder RLS bekannt ist. Einige Beispiele hierfür sind Ropinirol und Pramipexol .

Psychische Störungen wie das Aufmerksamkeits-Defizit-Hyperaktivitäts-Syndrom (ADHS) können mit Medikamenten wie Methylphenidat (auch bekannt als Ritalin ) behandelt werden, die die Wiederaufnahme von Dopamin durch die präsynaptische Zelle blockieren und dadurch zu einem Anstieg des im Körper verbleibenden Dopamins führen synaptische Lücke. Dieser Anstieg des synaptischen Dopamins wird die Bindung an Rezeptoren der postsynaptischen Zelle erhöhen. Der gleiche Mechanismus wird auch von anderen illegalen und stärkeren Stimulanzien wie Kokain verwendet .

Serotonin

Der Neurotransmitter Serotonin hat die Fähigkeit, die synaptische Übertragung durch entweder GPCRs oder LGIC-Rezeptoren zu vermitteln. Die exzitatorischen oder hemmenden postsynaptischen Wirkungen von Serotonin werden durch die Art des Rezeptors bestimmt, der in einer bestimmten Hirnregion exprimiert wird. Die beliebtesten und am weitesten verbreiteten Medikamente zur Regulierung von Serotonin bei Depressionen sind als SSRI oder selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer bekannt . Diese Medikamente hemmen den Transport von Serotonin zurück in das präsynaptische Neuron, wodurch mehr Serotonin in der synaptischen Lücke verbleibt.

Vor der Entdeckung der SSRIs gab es auch Medikamente, die das Enzym hemmten, das Serotonin abbaut. MAO-Hemmer oder Monoaminoxidase-Hemmer erhöhten die Serotoninmenge in der Synapse, hatten jedoch viele Nebenwirkungen, darunter intensive Migräne und Bluthochdruck. Dies wurde schließlich mit der Wechselwirkung der Medikamente mit einer üblichen Chemikalie namens Tyramin in Verbindung gebracht, die in vielen Arten von Lebensmitteln vorkommt.

Ionenkanäle

Ionenkanäle, die sich auf der Oberflächenmembran des Neurons befinden, ermöglichen einen Einstrom von Natriumionen und eine Auswärtsbewegung von Kaliumionen während eines Aktionspotentials. Das selektive Blockieren dieser Ionenkanäle verringert die Wahrscheinlichkeit, dass ein Aktionspotential auftritt. Das Medikament Riluzol ist ein neuroprotektives Medikament, das Natriumionenkanäle blockiert. Da diese Kanäle nicht aktiviert werden können, gibt es kein Aktionspotential, und das Neuron führt keine Umwandlung chemischer Signale in elektrische Signale durch und das Signal bewegt sich nicht weiter. Dieses Medikament wird sowohl als Anästhetikum als auch als Beruhigungsmittel verwendet.

Verhaltens-Neuropharmakologie

Eine Form der Verhaltens-Neuropharmakologie konzentriert sich auf die Untersuchung der Drogenabhängigkeit und der Auswirkungen von Drogensucht auf den menschlichen Geist. Die meisten Forschungen haben gezeigt, dass der Hauptteil des Gehirns, der die Sucht durch neurochemische Belohnung verstärkt, der Nucleus accumbens ist . Das Bild rechts zeigt, wie Dopamin in diesen Bereich projiziert wird. Langfristiger übermäßiger Alkoholkonsum kann zu Abhängigkeit und Sucht führen . Wie diese Sucht auftritt, wird unten beschrieben.

Ethanol

Die belohnenden und verstärkenden (dh süchtig machenden ) Eigenschaften von Alkohol werden durch seine Wirkungen auf Dopaminneuronen im mesolimbischen Belohnungsweg vermittelt , der den ventralen Tegmentalbereich mit dem Nucleus accumbens (NAcc) verbindet. Einer der primären Wirkungen des Alkohols ist die allosterische Hemmung von NMDA - Rezeptoren und Erleichterung von GABA _A Rezeptoren (zB erhöhte GABA _A -Rezeptor-vermittelte Chloridfluss durch allosterische Regulation des Rezeptors). In hohen Dosen hemmt Ethanol die meisten ligandengesteuerten Ionenkanäle und auch spannungsgesteuerte Ionenkanäle in Neuronen. Alkohol hemmt die Natrium-Kalium-Pumpen im Kleinhirn und beeinträchtigt wahrscheinlich die Rechenleistung des Kleinhirns und die Körperkoordination.

Bei akutem Alkoholkonsum wird Dopamin in den Synapsen des mesolimbischen Signalwegs freigesetzt , was wiederum die Aktivierung der postsynaptischen D1-Rezeptoren verstärkt . Die Aktivierung dieser Rezeptoren löst postsynaptische interne Signalisierungsereignisse durch Proteinkinase A aus, die schließlich das cAMP-Response-Element-Bindungsprotein (CREB) phosphoryliert und CREB-vermittelte Veränderungen der Genexpression induziert .

Bei chronischem Alkoholkonsum induziert der Konsum von Ethanol in ähnlicher Weise die CREB-Phosphorylierung über den D1-Rezeptor-Weg, verändert jedoch auch die NMDA-Rezeptorfunktion durch Phosphorylierungsmechanismen; eine adaptive Herunterregulierung des D1-Rezeptorpfads und der CREB-Funktion tritt ebenfalls auf. Chronischer Konsum ist auch mit einer Wirkung auf die CREB-Phosphorylierung und -Funktion über postsynaptische NMDA-Rezeptor-Signalkaskaden über einen MAPK/ERK-Signalweg und einen CAMK- vermittelten Signalweg verbunden. Diese Modifikationen der CREB-Funktion im mesolimbischen Stoffwechselweg induzieren die Expression (dh erhöhen die Genexpression) von ΔFosB im NAcc , wobei ΔFosB das " Hauptkontrollprotein " ist, das bei Überexpression in NAcc für die Entwicklung und Aufrechterhaltung notwendig und ausreichend ist eines Suchtzustandes (dh seine Überexpression im Nucleus accumbens erzeugt und moduliert dann direkt einen zwanghaften Alkoholkonsum).

Forschung

Parkinson-Krankheit

Die Parkinson-Krankheit ist eine neurodegenerative Erkrankung, die durch den selektiven Verlust von dopaminergen Neuronen in der Substantia nigra beschrieben wird . Heute ist Levodopa oder L-DOPA das am häufigsten verwendete Medikament zur Bekämpfung dieser Krankheit . Dieser Vorläufer von Dopamin kann die Blut-Hirn-Schranke durchdringen , während der Neurotransmitter Dopamin dies nicht kann. Es wurden umfangreiche Untersuchungen durchgeführt, um festzustellen, ob L-Dopa eine bessere Behandlung der Parkinson-Krankheit ist als andere Dopaminagonisten. Einige glauben, dass die langfristige Einnahme von L-Dopa die Neuroprotektion beeinträchtigen und somit schließlich zum dopaminergen Zelltod führen wird. Obwohl es weder in-vivo noch in-vitro Beweise gibt, glauben einige immer noch, dass die Langzeitanwendung von Dopaminagonisten für den Patienten besser ist.

Alzheimer-Krankheit

Obwohl es eine Vielzahl von Hypothesen für die Ursache der Alzheimer-Krankheit gibt , ist das Wissen über diese Krankheit bei weitem nicht vollständig zu erklären, was die Entwicklung von Behandlungsmethoden erschwert. Im Gehirn von Alzheimer-Patienten sind bekanntermaßen sowohl neuronale nikotinerge Acetylcholin (nACh)-Rezeptoren als auch NMDA-Rezeptoren herunterreguliert. So wurden vier Anticholinesterasen entwickelt und von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) für die Behandlung in den USA zugelassen. Diese sind jedoch angesichts ihrer Nebenwirkungen und begrenzten Wirksamkeit keine idealen Medikamente. Ein vielversprechendes Medikament, Nefiracetam , wird zur Behandlung von Alzheimer und anderen Demenzpatienten entwickelt und hat einzigartige Wirkungen bei der Potenzierung der Aktivität sowohl der nACh-Rezeptoren als auch der NMDA-Rezeptoren.

Zukunft

Mit Fortschritten in der Technologie und unserem Verständnis des Nervensystems wird die Entwicklung von Arzneimitteln mit zunehmender Arzneimittelempfindlichkeit und -spezifität fortgesetzt . Struktur-Wirkungs-Beziehungen sind ein wichtiges Forschungsgebiet der Neuropharmakologie; ein Versuch, die Wirkung oder die Potenz (dh Aktivität) bioaktiver chemischer Verbindungen durch Modifizieren ihrer chemischen Strukturen zu modifizieren.

Siehe auch

Verweise

Externe Links

• Medien im Zusammenhang mit Neuropharmakologie bei Wikimedia Commons