Spinozerebelläre Ataxie Typ 1 - Spinocerebellar ataxia type 1

Spinozerebelläre Ataxie Typ 1
Andere Namen	SCA1, Morbus Schut
AXH-Domäne von Ataxin 1
Spezialität	Neurologie
Symptome	Ataxia von Gang und Haltung, hyper Sakkaden , Dysarthrie , Dysphagie
Komplikationen	Lungenentzündung , Körperverletzung durch Stürze
Üblicher Beginn	Zwischen 3. und 4. Dekade
Dauer	Langfristig
Ursachen	Genetik
Diagnosemethode	Gentest
Prognose	10–30 Jahre ab Beginn
Frequenz	1-2 pro 100.000 per

Spinozerebelläre Ataxie Typ 1 (SCA1) ist eine seltene autosomal dominante Erkrankung, die, wie auch anderer spinozerebellären Ataxien , durch neurologische Symptome einschließlich gekennzeichnet , Dysarthrie , hyper Sakkaden und Ataxie von Gang- und Haltung. Diese zerebelläre Dysfunktion ist progressiv und dauerhaft. Die ersten Symptome treten normalerweise im Alter zwischen 30 und 40 Jahren auf, obwohl ein juveniler Beginn auftreten kann. Der Tod tritt typischerweise innerhalb von 10 bis 30 Jahren nach Beginn ein.

SCA1 wird typischerweise autosomal-dominant von den Eltern vererbt; die Kinder einer erkrankten Person haben eine 50-prozentige Wahrscheinlichkeit, sie selbst zu erben, und in einigen Fällen können neue Mutationen auftreten. Sie wird durch eine erhöhte Anzahl von Trinukleotid-Wiederholungen im Polyglutamintrakt des ATXN1- Gens verursacht, das für das Ataxin-1-Protein kodiert. Diese Expansion führt zu einer über der normalen Anzahl von Wiederholungen der Nukleotidsequenz Cytosin , Adenin , Guanin oder CAG im Gen, was wiederum zu einer über der normalen Anzahl aufeinanderfolgenden Glutaminaminosäurereste im Protein führt. Dieses mutierte Protein verursacht den Abbau bestimmter Arten von Neuronen, wie Purkinje-Neuronen , die im Kleinhirn , im Rückenmark und in verwandten Teilen des Gehirns häufig vorkommen. Obwohl der Mechanismus nicht vollständig verstanden ist, wird vermutet, dass Veränderungen der Interaktionen zwischen Ataxin 1 und anderen Proteinen zu einem toxischen Funktionsgewinn führen.

Die Mutation kann vor oder nach Einsetzen der Symptome durch Gentests nachgewiesen werden . Derzeit ist keine Heilung für SCA1 bekannt, daher konzentriert sich die Behandlung der Krankheit hauptsächlich auf die Behandlung der Symptome, um die Lebensqualität zu erhalten , und konzentriert sich auf die Physiotherapie , um verlorene Funktionen umzuschulen und zu ersetzen. Die Forschung zur Entwicklung von Behandlungen ist im Gange, und neben der konventionellen pharmazeutischen Behandlung wurde an SCA1 auch an fortschrittlicheren Behandlungsoptionen wie Gentherapie und Stammzelltherapie geforscht . Weltweit haben voraussichtlich 1 bis 2 von 100.000 Menschen eine spinozerebelläre Ataxie Typ 1, jedoch variiert die Prävalenz zwischen den Populationen und ist oft mit dem Gründereffekt verbunden .

Ataxie als Symptom ist seit Mitte des 19. Jahrhunderts bekannt und die heterogene Gruppe von Krankheiten, die heute als spinozerebelläre Ataxien bekannt ist, war in der zweiten Hälfte dieses Jahrhunderts Gegenstand umfangreicher Forschungen. Fortschritte in der Molekulargenetik im 20. Jahrhundert ermöglichten die Identifizierung verschiedener Ursachen dieser Krankheiten. In den frühen 1990er Jahren wurde das Gen, das SCA1 verursacht, im humanen Leukozyten-Antigenkomplex auf Chromosom 6 lokalisiert und 1993 wurde Ataxin 1 als das verursachende Gen identifiziert. Es war das erste Gen, das eine spinozerebelläre Ataxie verursacht, lokalisiert und identifiziert wurde.

Anzeichen und Symptome

Ataxia bezieht sich auf einen Mangel an koordinierten Muskelbewegungen , die einschließen Gang Anomalie und ist das Kleinhirn Zeichen dafür , dass versinnbildlicht alle spinocerebellar Ataxie (SCA) Typen, obwohl Personen mit SCA1 auch entwickeln pyramidal und bulbar Zeichen wie die Krankheit fortschreitet. Das durchschnittliche Erkrankungsalter liegt zwischen 30 und 40 Jahren, wobei Ausnahmen bestehen. Ab den ersten Symptomen beträgt die Dauer typischerweise zwischen einem und drei Jahrzehnten, wobei ein früheres Auftreten mit einem schnelleren Fortschreiten korreliert.

Spinozerebelläre Ataxie 1 verursacht wie andere SCAs häufig Dysarthrie , eine motorische Störung der Sprache, die sich oft als undeutliche Worte manifestiert; pathologischer Nystagmus , eine Störung, bei der die Augen unfreiwillig abdriften und das Sehvermögen beeinträchtigen; sowie Gang- und Gleichgewichtsprobleme. SCA1 tritt auch häufig bei Dysphagie auf , einer Schluckstörung, die beim Essen und Trinken zum Ersticken führen kann; und hypermetrische Sakkaden , bei denen das Auge dazu neigt, sich schneller oder weiter als beabsichtigt zu bewegen, wenn es einem Objekt folgt oder sich von einem Brennpunkt zu einem anderen bewegt. Wenn die Krankheit fortschreitet, können schwerwiegendere neurologische Symptome wie Dysmetrie auftreten , bei der die Bewegungen der Gliedmaßen ständig über die gewünschte Position hinausschießen ; Dysdiadochokinesie , bei der wiederholte Körperbewegungen unkoordiniert werden; oder Hypotonie , bei der die Muskeln atrophieren. Während mit fortschreitender SCA1 neue Symptome auftreten, kann der Nystagmus verschwinden, wenn sich die Augenbewegungen und Sakkaden verlangsamen. Der Tod kann letztendlich durch den Verlust der bulbären Funktionen verursacht werden, aber auch Komplikationen durch Symptome wie Lungenentzündung durch Schluckprobleme oder Traumata durch Stürze können tödlich sein. Der Schweregrad und der genaue Phänotyp dieser Symptome können je nach Art von SCA variieren. Die SCA-1-Dysarthrie kann je nach Aufgabe unterschiedlich stark ausgeprägt sein und ist oft mit einer stärkeren, erstickten oder harschen Lautäußerung verbunden als bei anderen Erkrankungen.

Aufgrund der erheblichen Unterschiede zwischen den Fällen von SCA1 können typische Anzeichen und Symptome neben subtileren oder selteneren Symptomen auftreten. In seltenen Fällen wurde über eine Makulopathie berichtet, die mit Auswirkungen der Mutation am ATXN1- Locus auf Gene in benachbarten Loci verbunden sein kann. In Einzelfällen wurde über aufgabenspezifische Dystonien berichtet, oft in Form von Schreibkrämpfen oder zervikaler Dystonie .

SCAs können auch vor einer ernsthaften Atrophie mit elektrophysiologischen Techniken nachgewiesen werden, indem Elektroden auf der Kopfhaut verwendet werden, um Veränderungen des elektrischen Potenzials im Gehirn als Reaktion auf Empfindungen oder Bewegungen zu erkennen. Personen mit SCA1 weisen häufig anormale akustisch evozierte Hirnstammpotentiale auf , einschließlich verlängerter Latenz und fehlender oder schlecht definierter Wellenformen, wobei eine Studie von 73,3% der Testpersonen Anomalien aufwies. Dieselbe Studie fand auch Anomalien des visuell evozierten Potenzials und des medianen somatosensorisch evozierten Potenzials bei einigen SCA1-Personen. Diese Ergebnisse waren denen anderer SCAs ähnlich und die Unterschiede zwischen den SCAs waren statistisch nicht signifikant, so dass elektrophysiologische Techniken genetische Tests für spezifische Diagnosen von SCAs nicht ersetzen können.

Alle SCAs verursachen Atrophie in verschiedenen neuralen Geweben, die mit Magnetresonanztomographie , Computertomographie oder anderen bildgebenden Verfahren nachweisbar sind . Bei SCA1 kann bei präsymptomatischen Personen manchmal ein gewisser Abbau der grauen Substanz des Kleinhirns und des Hirnstamms mit der Expansion von ATXN1 festgestellt werden . Typischerweise kann ein Verlust der grauen Substanz im Kleinhirnwurm in allen Läppchen des Kleinhirns und in den paramedianen Anteilen beider Hemisphären beobachtet werden. Der Verlust der weißen Substanz kann auch in den mittleren Kleinhirnstielen beobachtet werden . Der Volumenverlust kann mit Schweregrad und Dauer korreliert werden.

Schätzungsweise 77 % der Fälle von progressiver Kleinhirnerkrankung weisen eine oder mehrere psychische Störungen auf , und 19 % weisen kognitive Störungen auf . Diese Schätzungen sind durchweg höher als der Anteil mit psychischen Störungen in der Allgemeinbevölkerung, folgen aber immer noch anderen allgemeinen Mustern, wie Korrelationen zwischen der Häufigkeit von Depressionen und dem Geschlecht oder Alter. Es ist unklar, ob eine Depression kausal mit einer Kleinhirndegeneration in Verbindung gebracht werden kann; eine Studie berichtet von Daten, die darauf schließen lassen, dass Depression in erster Linie eine Reaktion auf die Behinderung ist, kein Symptom davon, während eine andere Beweise dafür liefert, dass Depressionen einen kausalen Zusammenhang haben können; Die Prävalenz der Depression variiert zwischen den SCA-Typen anders als die Progressionsrate der Behinderung.

Genetik

Ein Stammbaum, der ein autosomal-dominantes Vererbungsmuster zeigt, wie es in Familien mit SCA1 erwartet wird. Unabhängig von Geschlecht oder anderen Merkmalen beträgt die Wahrscheinlichkeit, dass jedes Nachkommen das betroffene Gen erbt, 50%.

Die Spinozerebelläre Ataxie Typ 1 wird durch eine Mutation im ATXN1- Gen verursacht. Diese Mutation wird durch ein autosomal-dominantes Vererbungsmuster weitergegeben, was bedeutet, dass die Krankheit keine Generationen überspringt, mindestens ein Elternteil die Krankheit haben muss, damit die Kinder sie erben, und dass die Wahrscheinlichkeit, dass jedes Kind SCA 1 erbt, unabhängig von Geschlecht oder andere Phänotypen, beträgt 50 %, wenn der betroffene Elternteil heterozygot ist . Das ATXN1- Gen auf Chromosom 6 kodiert für das Ataxin-1-Protein, das in Signalwegen und Genregulation verwendet wird und in Purkinje-Neuronen stark exprimiert wird . Die kodierende Region für Ataxin 1 (6p22.3) enthält einen Polyglutamintrakt variabler Länge. SCA1 ist bei Individuen vorhanden, bei denen die Region auf mindestens einer Kopie von Chromosom 6 39 oder mehr kontinuierliche Wiederholungen von Glutamin enthält, wobei mehr Wiederholungen mit einem früheren Beginn und einer schnelleren Progression korreliert sind. Histidin- Unterbrechungen im Polygluatamin-Trakt können SCA1 mildern oder verhindern.

Es ist bekannt, dass SCA1 eine genetische Antizipation aufweist , wobei eine Generation mit der Krankheit einen früheren Beginn und ein schnelleres Fortschreiten aufweisen kann als die vorherige Generation. Dies wird typischerweise durch Ausdehnungen im Polyglutamintrakt zwischen den Generationen verursacht und tritt häufiger bei patrilinearer Vererbung auf. Diese nicht-Mendelsche Vererbung ähnelt der bei der Huntington-Krankheit beobachteten und wird vermutlich durch Unterschiede in verschiedenen Mechanismen der Gametenproduktion zwischen den Geschlechtern verursacht, die zu einer erhöhten Mosaikbildung in der männlichen Keimbahn führen . DNA mit CAG-Wiederholungen neigt dazu, Sekundärstrukturen zu bilden, einschließlich Haarnadelschleifen und R-Schleifen , die zu Mutationen und Mosaikbildung führen können, wenn DNA-Reparaturmechanismen versagen. Diese Sekundärstrukturen verursachen somatischen Mosaikismus, indem sie die DNA-Polymerase in Okazaki-Fragmenten verzögert und die DNA-Mismatch-Reparatur , die Basenexzisionsreparatur , die Nukleotidexzisionsreparatur und die Doppelstrangbruchreparaturmechanismen unterbrechen. Der Mechanismus der Keimbahnexpansion ist nicht gut verstanden, aber es wird angenommen, dass nur Mismatch-Reparaturwege die Keimbahninstabilität beeinflussen, und das MSH2- Reparaturprotein wurde mit Expansionen in männlichen Gameten in Mausmodellen in Verbindung gebracht.

Pathophysiologie

Normaler Ataxin 1 ist in einer Reihe von eng beteiligt Signalweg , in Protein - Ubiquitinierung , RNA - Metabolismus, in Transkriptionsregulierung, Protein - Transformation und Proteinstabilisierung. Neben anderen Wechselwirkungen bildet es einen Transkriptionskomplex mit dem Retinoid-verwandten Orphan-Kernrezeptor-Transkriptionsfaktor α (RORα) nach Wechselwirkungen mit einem Aktivator, der Histon-Acetyltransferase KAT5 , manchmal auch als TIP60 bezeichnet, und wird in der Signalübertragung durch den metabotropen Glutamatrezeptor vermittelt 1 (mGluR1). Resonanzerkennung Die Modellierung des Ataxin-1-Proteins hat mögliche Bindungsstellen für den Wachstumsfaktor-unabhängigen Transkriptionsrepressor 1 (Gfi-1) gezeigt. Die Vorhersagen dieses Computermodells zeigen eine Interaktion, die bei der SCA1-Pathologie eine Rolle spielen könnte, da das Gfi-1-Protein bekanntermaßen einen selektiven Abbau von Purkinje-Zellen verursacht. Es ist die umfassende Beteiligung von Ataxin 1 an vielen verschiedenen Funktionen, die das Verständnis der biochemischen Pathophysiologie seiner mutierten Form schwierig machen, zu identifizieren und zu verstehen.

Der Mechanismus, durch den erweiterte CAG-Repeat-Regionen in Ataxin 1 neuronale Degeneration verursachen, ist unklar. Es wurde historisch angenommen, dass es durch Aggregation und Ablagerung des betroffenen Proteins verursacht wird, ähnlich wie bei anderen Polyglutamin-Expansionskrankheiten, jedoch haben Nagetiermodellstudien eine signifikant spätere Bildung von Kerneinschlüssen mutierter Proteine ​​in Kleinhirn- und Rückenmarksneuronen gezeigt als in kortikalen und hippocampalen Neuronen. die bei SCA1-Personen typischerweise nur eine leichte Degeneration zeigen, was auf einen komplizierteren Mechanismus schließen lässt. Ataxin-null-Mäuse zeigen ein reduziertes motorisches und räumliches Lernen, was darauf hindeutet, dass Ataxin 1 eine Rolle bei der synaptischen Plastizität und den Interaktionen zwischen den Motoneuronen und dem Hippocampus spielt . Mäuse, denen beide Kopien von Ataxin 1 fehlen, entwickeln jedoch keine fortschreitenden neurologischen Symptome oder zeigen Anzeichen einer Atrophie, was darauf hindeutet, dass die Toxizität des mutierten Proteins und nicht der Funktionsverlust der Hauptmechanismus für die SCA1-Pathologie ist. Ein Vergleich der mRNA zwischen Ataxin-Null-Mäusen und Mäusen mit Ataxin1 ^154Q/+ zeigt, dass es häufige Veränderungen in der Genexpression gibt, einschließlich der Hochregulierung von Genen, von denen bekannt ist, dass sie durch einen Ataxin 1/ CIC- Komplex unterdrückt werden . Dies deutet darauf hin, dass ein Verlust der Ataxin-1-Funktion, obwohl nicht der primäre Mechanismus, zur Pathogenese von SCA1 beiträgt. Während der Ataxin 1/CIC-Komplex einen Teil seiner regulatorischen Funktion mit erweitertem Ataxin 1 verliert, zeigen CIC-Knockout-Mäuse keine Degeneration, was darauf hindeutet, dass Wechselwirkungen zwischen Ataxin 1 und CIC die meisten toxischen Wirkungen vermitteln. Mutantes Ataxin-1, von dem auch bekannt ist, dass es die neuronalen Schaltkreise des sich entwickelnden Kleinhirns verändert, was zu einer späteren Anfälligkeit von Purkinje-Zellen führen kann und auf die Existenz einer nicht-zellautonomen Toxizität schließen lässt.

Die verschiedenen Wechselwirkungen von Ataxin 1 führen zu vielen möglichen Faktoren, die die Toxizität seiner mutierten Form verschlimmern oder mäßigen können. Wildtyp-Ataxin 1 wird im Zytoplasma schnell abgebaut, kann aber durch Phosphorylierung und 14-3-3-Bindung nach Bedarf durch die Zelle stabilisiert werden . Bei SCA1-positiven Mäusen mit einem Haplodefekt von 14-3-3ε ^+/- wurde gezeigt, dass keine Kleinhirn-Degeneration, aber immer noch eine tödliche Bulbär-Degeneration auftrat, was darauf hindeutet, dass Kleinhirnatrophie mit einer erhöhten Stabilität des expandierten Ataxin-1-Proteins verbunden sein könnte und dass es verschiedene pathogene Mechanismen für verschiedene Hirnregionen. Die Phosphorylierungsstelle ist das Serin am 776. Rest in Ataxin 1. Ähnlich wie bei denen, denen 14-3-3-Proteine ​​fehlen, zeigen Mäuse, bei denen dieser Rest durch Alanin ersetzt ist , kein Kleinhirnsyndrom. In ähnlicher Weise verhindert die Entfernung der AXH-Domäne von Ataxin 1 abweichende Interaktionen mit dem Wachstumsfaktor-unabhängigen Transkriptionsrepressor 1, der zum Abbau von GFI1 im Proteasom führt . Die erweiterte Polyglutaminregion führt zu einer erhöhten Affinität der Ataxin-1-AXH-Domäne für bestimmte Transkriptionsfaktoren, und es wird angenommen, dass dieser Effekt eine signifikante Rolle bei der Ataxin-1-Toxizität spielt. Ein weiteres Protein, von dem gezeigt wurde, dass es signifikante Wechselwirkungen mit Ataxin 1 aufweist, ist das leucinreiche saure Kernprotein oder LANP. Seine Funktion ist unbekannt, aber es wird überwiegend in den gleichen Neuronen wie Ataxin 1 exprimiert und es hat sich gezeigt, dass es sich in den Kernen dieser Neuronen an den gleichen Substrukturen wie Ataxin 1 ansiedelt. LANP interagiert nur mit der Polyglutaminregion von Ataxin 1, und seine Wechselwirkungen sind stärker, wenn die Zahl der Glutaminreste zunimmt, so dass die beiden Proteine ​​wahrscheinlich für die Funktionen des anderen in Neuronen lebenswichtig sind und LANP auch die Pathologie mutierter Ataxin-1-Proteine ​​erleichtern kann. Ataxin 1 wie , auch Brother of Ataxin 1 oder Boat genannt, hat signifikante Wechselwirkungen mit Ataxin-1 und vielen assoziierten Proteinen wie N-CoR . Ataxin 1 ähnlich hat die Expression in transgenen Mäusemodellen reduziert und es wurde gezeigt, dass es die Zytotoxizität von Ataxin-1 mäßigt.

Die Toxizität des mutierten Proteins verursacht einen Abbau in neuralen Geweben. Dies beinhaltet den Verlust der dendritischen Aborisierung oder Verzweigung im frühen Krankheitsverlauf und schließlich die Atrophie des Hirngewebes in späteren Stadien. SCA1 verursacht einen mäßigen Abbau einer Vielzahl von Geweben, einschließlich beider Hemisphären des Kleinhirns, des Kleinhirnwurms , des Pons und des Hirnstamms . Es verursacht auch eine leichte Atrophie im Hirnrindengewebe . Eine kürzlich durchgeführte Studie fand auch eine signifikante Atrophie des Rückenmarks und eine Abflachung der hinteren Säule und fand eine Korrelation zwischen dem Rückenmarkbereich, CAG-Wiederholungen und SARA-Werten in SCA1. Im Gegensatz zu den Geweben des zentralen Nervensystems fehlen im Gegensatz zu Knochen, Muskeln oder Haut Mechanismen zur endogenen Erzeugung und Differenzierung neuer Zellen und zur Wiederherstellung von Mustern und Verbindungen über große Entfernungen, wenn sie verloren gehen, so dass die Verluste bei fortschreitender Degeneration dauerhaft sind.

Diagnose und Auswertung

Die meisten SCAs und andere ataktische Störungen sind klinisch heterogen, was bedeutet, dass die klinischen Anzeichen und Symptome bei den Krankheiten ähnlich sind und die Unterscheidung zwischen Krankheiten mit einer neurologischen Untersuchung allein schwierig ist. Bei symptomatischen Personen erfordert die Diagnose von Ataxie-bedingten Störungen häufig eine neurologische Untersuchung, eine Auswertung der neurologischen und familiären Vorgeschichte sowie molekulargenetische Tests . Das Fehlen einer Familienanamnese schließt erbliche Ursachen wie die spinozerebelläre Ataxie Typ 1 nicht aus, da die Familienanamnese möglicherweise nicht erhoben wurde oder für bestimmte Personen nicht verfügbar ist und neue Fälle aus der Antizipation eines Allels mit einer veränderlichen Anzahl von Wiederholungen entstehen können. Zur Diagnosestellung sind derzeit molekulargenetische Tests für 14 SCA-Typen, darunter SCA1, kommerziell erhältlich. In Fällen, in denen SCAs in der Familienanamnese nicht vorhanden sind oder in denen keine Familienanamnese verfügbar ist, liefert der Test auf die 4 häufigsten SCAs bei 50 % der SCA-Verdachtsfälle positive Ergebnisse. Personen, bei denen das Risiko einer Vererbung von SCA1 besteht, aber derzeit präsymptomatisch sind, können auch mit molekulargenetischen Tests untersucht werden.

Gentest

Aufgrund der Ähnlichkeit der klinischen Merkmale dieser Erkrankungen und der großen Varianz zwischen den Fällen sind Gentests die einzige definitive Möglichkeit, zwischen den Typen der spinozerebellären Ataxie zu unterscheiden. Gentests sind für viele SCA-Typen verfügbar, einschließlich der relativ verbreiteten Typen SCA1, 2, 3 , 6 und 7; und die weniger verbreiteten SCA8, 10, 12, 14 und 17. Gentests sind jedoch teuer und haben eine geringe diagnostische Ausbeute, da positive Diagnosen nur in 24 % der von einem Subspezialisten bestellten Tests und in 10 % insgesamt gefunden werden.

Gentests können in verschiedenen Stadien des Krankheitsverlaufs durchgeführt werden. Wenn Gentests nach dem Einsetzen der Symptome durchgeführt werden, gilt der Test als diagnostisch; bei Erwachsenen ist es vor dem Auftreten der Symptome präsymptomatisch und der Test kann zur pränatalen oder Präimplantationsdiagnostik durchgeführt werden. Das European Molecular Quality Genetics Network (EMQN) empfiehlt für jeden Typ Kriterien, die erfüllt sein müssen, bevor mit der Prüfung begonnen werden kann. Das EQMN empfiehlt, dass Labore eine schriftliche klinische Bewertung der Symptome durch einen Neurologen und eine Offenlegung der Familienanamnese oder des Fehlens von Anamnese erhalten, bevor diagnostische genetische Tests eingeleitet werden. Da für SCA keine präventiven oder kurativen Behandlungen bekannt sind, werden Gentests für Risikopersonen nicht in allen Fällen empfohlen und werden in der Regel individuell durchgeführt. Präsymptomatische, pränatale und Präimplantationstests werden in der Regel von einem genetischen Berater angefordert und erfordern eine bestehende Familienanamnese und eine Dokumentation der Einverständniserklärung des Beraters. Spinozerebelläre Ataxie Typ 1 war eine der ersten spät einsetzenden Erkrankungen, für die präsymptomatische Tests als wirksam und prädiktiv erwiesen wurden; Vor der Entwicklung von Tests für SCA1 war die Huntington-Krankheit die einzige ähnliche Krankheit, für die präsymptomatische Tests zur Verfügung standen.

Molekulargenetische Tests von SCAs müssen in der Lage sein, Proben mit dem pathogenen Allel von denen ohne zu unterscheiden und die Anzahl der Wiederholungen bei Wiederholungsexpansionsstörungen genau zu messen. Die Kapillarelektrophorese (CE) ist eine Methode, die diese Kriterien erfüllt und vom EMQN empfohlen wird. Ein weiteres gängiges Verfahren ist die Polyacrylamid-Gelelektrophorese (PAGE). Beide Verfahren erfordern die Amplifikation aller interessierenden Loci für einen gegebenen Test. Die Amplifikation erfolgt mittels Polymerase-Kettenreaktionen oder PCR. Die Wahl der Primer kann entweder die Amplifikation eines einzelnen Gens oder die Amplifikation vieler Gene zur Verwendung in einem Multiplex-Assay ermöglichen, was in Fällen, in denen eine Reihe von vielen Tests erforderlich sein kann, Zeit sparen kann. PAGE und CE verwenden beide zeitgesteuerte Stromzyklen, um DNA-Stücke durch ein poröses Polymer zu ziehen und Analyten durch eine Kombination aus Ionenmobilität, Größe und Masse zu trennen. CE ist gegenüber PAGE dahingehend vorteilhaft, dass Molekulargewichtsmessungen wie Massenspektrometrie mit Analyten verwendet werden können, während PAGE die Verwendung von Southern Blot erfordert , um einen Vergleich mit einer Sequenzierungsleiter zu ermöglichen . Bei Wiederholungslängen innerhalb des Bereichs, in dem Unterbrechungen relevant sind, bestimmen Assays wie CE und PAGE nicht, ob der Stamm pathogen ist, und es sind zusätzliche Tests erforderlich.

Klinisch

Für die meisten SCAs gibt es keine formalen diagnostischen Kriterien, und Gentests sind die einzige sichere diagnostische Methode, aber die klinische Untersuchung von Anzeichen und Symptomen kann entscheidend sein, um SCAs von nicht-genetischen Ataxien und von anderen Arten von genetischen Ataxien zu unterscheiden. Klinische Untersuchungen können in gewissem Maße auch dabei helfen, zwischen SCA-Typen zu unterscheiden, sodass genetische Tests für bestimmte Typen gegenüber anderen bevorzugt werden können. Die Diagnose von SCAs beginnt oft mit der Erkennung von Symptomen, die auf eine Kleinhirnstörung hinweisen, wie progressive Ataxie oder Dysarthrie, oder mit dem Erkennen ähnlicher Symptome wie bei einem in der Familienanamnese identifizierten Fall, insbesondere bei Verwandten ersten oder zweiten Grades. Viele Laborstudien können verwendet werden, um die potenzielle Ursache von Ataxie weiter einzugrenzen; Bildgebung von Gehirn und Rückenmark und verschiedene elektrophysiologische Untersuchungen können nützlich sein, um Krankheitsphänotypen zu identifizieren, und Blut- und Urinuntersuchungen können erworbene Ursachen ausschließen.

Bei der Beurteilung ataktischer Störungen und ihrer Behandlungen gibt es zahlreiche Tests, die ein Neurologe durchführen kann . Tests können einzeln bewertet werden oder einer Skala zur Bewertung der Ataxie folgen. Eine Kleinhirnuntersuchung kann das Sprechen von Sätzen mit vielen Konsonanten umfassen, um das Scannen von Sprache zu erkennen , den horizontalen Blicknystagmus zu erkennen , indem man einem Finger mit den Augen folgt, schnelle abwechselnde Bewegungen wie das wiederholte Drehen einer Hand von der Handfläche nach hinten, das Testen des Holmes-Rebound-Phänomens und das Testen der Kniescheibe Reflex für Hypotonie oder Hypertonie. Gängige Skalen sind die International Cooperative Ataxia Rating Scale (ICARS) und die Scale for the Assessment and Rating of Ataxic Disorders (SARA) zur Bewertung der Schwere der Ataxie als Symptom. ICARS misst auf einer 100er-Skala, wobei 0 eine normale Funktion und 100 die höchstmögliche Beeinträchtigung ist, wobei unterschiedliche Punktwerte für verschiedene Tests zugewiesen werden. Die Tests sind in Kategorien unterteilt, die Haltung und Gang, kinetische Funktionen, Sprache und okulomotorische Funktionen bewerten. Während diese Kategorien eine nützliche Kategorisierung schaffen, um zu beurteilen, auf welche Bereiche in Therapien konzentriert werden muss, führt diese Redundanz zu einer längeren Testzeit, die die Ergebnisse der am Ende einer Sitzung durchgeführten Tests verzerren kann. und kann zu widersprüchlichen Ergebnissen führen. SARA ist eine kürzere Prüfung, die auf einer Skala von 0 bis 40 bewertet wird, wobei wiederum Null eine normale Funktion und 40 die höchstmögliche Beeinträchtigung darstellt. Es umfasst acht Tests: Gang, Stand, Fingerjagd, Finger-zu-Nase-Test , schnelle alternierende Handbewegungen, Fersen-Schienbein-Gleiten und drei kinetische Funktionstests der Gliedmaßen.

Differenzialdiagnose

Die Differenzialdiagnostik von SCA durch klinische Methoden ist schwierig, da diese Erkrankungen klinisch heterogen sind und die Ausprägung im Einzelfall stark variiert. Die Verwendung klinischer Informationen für die Differentialdiagnose wird verwendet, um genetische Tests nicht als eigenständige Diagnose zu priorisieren. Es wurden viele potenzielle Differenzierungssymptome gefunden, und es wurden Methoden zur Beurteilung vieler Symptome und ihres Fortschreitens entwickelt, um genetische Tests zu lenken. Selbst wenn eine bestimmte Art von spinozerebellärer Ataxie nicht sofort in der klinischen Anamnese festgestellt werden kann , kann die Familienanamnese und die klinische Untersuchung helfen, zwischen anderen Ataxien zu unterscheiden und die Anzahl der genetischen Tests zu reduzieren, die zur Identifizierung einer Art von SCA erforderlich sind. Die Untersuchung von Verwandten von Personen, von denen angenommen wird, dass sie sporadische Ataxie haben, kann oft genug Familienanamnese aufdecken, um einen Übertragungsmodus zu identifizieren.

Es gibt einige allgemeine Trends, die nützlich sein können, um SCAs zu unterscheiden. SCA1 schreitet tendenziell schneller voran als SCA2, 3 und 6, mit einer größeren jährlichen Änderung der SARA-Werte und einem früheren Funktionsverlust nach Beginn. In der Diagnostik der klinischen Ataxie ist die Bildgebung möglicherweise nicht sinnvoll, um SCA1 von anderen SCAs zu unterscheiden, da es zwischen einzelnen Fällen signifikante Unterschiede und signifikante Überschneidungen zwischen den Krankheiten gibt. Vestibulookulärer Reflex kann mit einem Video aufgezeichnet getestet werden Kopfimpulstest oder VHIT. In diesem Test hat SCA1 typischerweise eine normale Reflexlatenz und zeigt nicht durchgängig ein Defizit in der VOR-Funktion, was es von SCA3 und Friedreich-Ataxie unterscheidet. Bestimmte Muster bei Augenmotorikstörungen, die mit Videookulographie erkennbar sind , scheinen für bestimmte SCA-Typen typisch zu sein. Während SCA1 nicht signifikant mit einem eindeutigen Muster korreliert war, können andere mögliche SCAs verknüpft werden und das Fehlen eines vertikalen Nystagmus nach horizontalem Kopfschütteln verringert die Wahrscheinlichkeit einer SCA6-Diagnose, während das Fehlen eines Rechteckwellenmusters während der Fixierung die Wahrscheinlichkeit eines SCA3SCA verringert .

Ein mögliches System für die Differentialdiagnose von SCA-Typen besteht darin, den Verlauf von Symptomen aufzuzeichnen und die Bayessche Wahrscheinlichkeit zu verwenden, um ein Vorhersagemodell oder einen Bayesschen Klassifikator zu erstellen, der die beobachteten Daten mit Trends wie den oben beschriebenen vergleicht, um die Wahrscheinlichkeit jeder Diagnose zu ermitteln richtig liegen. Es wurde gezeigt, dass ein solcher Bayes-Klassifikator 78% der SCA-Fälle aus einer Kohorte mit bekannten SCA-Typen genau vorhersagt. Die Sensitivität und Spezifität für SCA1 betrug in diesem Modell 76,9 % bzw. 98,2 %. Regionale Unterschiede in Prävalenz, Symptomen und klinischer Bewertung könnten die Anwendung dieses Systems in großem Maßstab noch einschränken, obwohl das System von einzelnen Kliniken unter Verwendung ihrer eigenen regionalen Daten implementiert werden kann.

Verwaltung

Die Spinozerebelläre Ataxie Typ 1 ist derzeit nicht heilbar. Einige ihrer Symptome können jedoch mit Physiotherapie , Beschäftigungs- oder Sprachtherapie , Lebensstil- und Ernährungsumstellung oder mit Medikamenten behandelt werden. Die Behandlung der Symptome wird das Fortschreiten der Krankheit nicht verhindern, kann aber für die Aufrechterhaltung der Lebensqualität wichtig sein . Es ist jedoch wichtig zu beachten, dass es viele Erkrankungen gibt, die Ataxie und damit verbundene Symptome verursachen, und dass Behandlungsstrategien, die bei einigen funktionieren, wie Vitamin-E- Ergänzungen bei bestimmten erworbenen Ataxien, bei erblichen Ataxien wie SCA1 nicht funktionieren und gefährlich sein können auf die Gesundheit eines Menschen.

Kleine Kohortenstudien haben gezeigt, dass Personen mit zerebellären Störungen die Koordination wiedererlangen und niedrigere SARA-Werte aufweisen, unabhängig vom Stadium oder der Schwere ihrer Ataxie vor der Therapie, wenn sie regelmäßig an Physiotherapie teilnehmen oder gegenüber Personen trainieren , die dies nicht tun . Diese Studien deuten darauf hin, dass Multidomänen-Physiotherapie, fokussierteres koordinatives Training und Exergaming-Routinen über mehrere Wochen hinweg Verbesserungen der SARA-Werte erzeugten, die mindestens einem Jahr normaler Progression, 2,2 Punkte oder mehr im Durchschnitt, entsprachen. Obwohl diese Ergebnisse vielversprechend sind, können größere Studien erforderlich sein, um diese Ergebnisse zu validieren. Insgesamt hat die Physiotherapie für Personen mit Ataxie bescheidene Belege für ihre Wirksamkeit, aber die derzeitige Praxis verwendet maßgeschneiderte Behandlungen ohne ein Standardentscheidungsverfahren zwischen den Kliniken, was die Fähigkeit zur reproduzierbaren Beurteilung der Qualität von Routinen in der Literatur einschränkt. Zu den frühesten entwickelten Neurorehabilitationspraktiken gehören die Frenkel-Übungen , die Mitte des 19. Jahrhunderts von Heinrich Frenkel entwickelt wurden; Diese Übungen wurden aus modernen physikalischen Medizin- und Rehabilitationstechniken , der sogenannten medizinischen Gymnastik, und aus alltäglichen Aktivitäten wie dem Aufstehen von einem Stuhl entnommen , um Übungen zu finden, die eng mit der Pathologie der Ataxie verbunden sind und auf langsamer Übung und der Ausdauer des Einzelnen beruhen um wichtige motorische Fähigkeiten neu zu erlernen und die verlorene Propriozeption durch visuelles Feedback zu ersetzen . Es gibt Übungen für die unteren Gliedmaßen, wie das Strecken der Beine, und die oberen Gliedmaßen, wie das Platzieren von Stiften in Brettern, und können je nach Schwere der Ataxie im Liegen, Sitzen oder Aufstehen durchgeführt werden. Alle Übungen beginnen oft mit einfachen Bewegungen und es wird immer schwieriger, reale Bewegungen nachzuahmen, die von der Störung betroffen sind.

Häufige Empfehlungen für Personen mit Dysphagie oder Schluckproblemen sind das Pürieren von Lebensmitteln, das Ersetzen von schwer zu essenden Lebensmitteln in der Ernährung oder das Ändern der Körperhaltung während des Essens. Wenn die Schluckbeschwerden so schwerwiegend werden, dass häufig Aspirationspneumonien auftreten oder eine Ernährungsumstellung einen Gewichtsverlust nicht verhindern kann, kann eine Ernährungssonde in Betracht gezogen werden. Typischerweise handelt es sich um perkutane endoskopische Gastrostomie- Jejunaltuben (PEG-Js), die jedoch nicht unbedingt zu einer verminderten Aspirationsrate führen, da Verstopfungen zu gastroösophagealem Reflux führen können, der aspiriert werden kann. Direkte PEG-Js scheinen weniger häufigen Reflux zu verursachen und haben eine geringere Inzidenz von Aspirationspneumonien im Vergleich zum Standard-PEG-J-Verfahren. Es wurden zahlreiche Strategien zur Behandlung von Dysphagie untersucht, darunter körperliche Übungen wie modifizierte Valsalva-Manöver , pharmazeutische Behandlungen, die sich auf die Behandlung von Spastik konzentrieren, und kompensatorische Praktiken wie Haltungsanpassungen und längeres Kauen. Diese Strategien, wie die Behandlung vieler Symptome der hereditären Ataxie, haben kleine Beweise für ihre Nützlichkeit, sind aber noch nicht durch große Studien etabliert.

Wie bei allen Erbkrankheiten sind Bedenken hinsichtlich der Auswirkungen auf Familienmitglieder, insbesondere Kinder, oft sehr wichtig. Personen, bei denen SCA 1 diagnostiziert wurde, können eine genetische Beratung in Anspruch nehmen , um bei der Familienplanung , der Entwicklung von Bewältigungsstrategien und der Planung für die Zukunft zu helfen . Personen mit SCA 1 können eine In-vitro-Fertilisation mit Präimplantationstest in Betracht ziehen , um eine Übertragung der Krankheit auf ihre Kinder zu verhindern.

Prognose

Die Penetranz für SCA1 beträgt für die meisten Allele 100 %, sodass fast alle Personen, die mindestens eine Kopie des mutierten Gens haben, irgendwann Symptome entwickeln. Mindestens ein Fall wurde berichtet, in dem die Penetranz bei einer Frau mit 44 Glutamin-Wiederholungen mit Histidin-Unterbrechungen unvollständig war, deren Vater im Alter von 66 Jahren Symptome gezeigt hatte, sie selbst jedoch keine Symptome gezeigt hatte. Personen mit einer geringen Anzahl von Wiederholungen, etwa 39 bis 55 Jahre alt, leben in der Regel über das reproduktive Alter hinaus und können die Krankheit an ihre Kinder weitergeben, während hohe Wiederholungszahlen einen juvenilen Beginn und den Tod ausdrücken können.

Epidemiologie

Das National Institute of Health berichtet, dass SCA1 eine Prävalenz von ungefähr 1 oder 2 pro 100.000 hat. Eine Literaturübersicht hat jedoch gezeigt, dass diese Schätzungen von Studie zu Studie erheblich variieren und weniger als 1 pro 100.000 oder bis zu 6 pro 100.000 betragen können. Unter allen Arten von SCA gehört SCA1 zu den häufigsten und der Anteil von SCA1 variiert zwischen den geografischen Regionen, wobei ein Prozentsatz von bis zu 40% aller SCA-Diagnosen in der Bevölkerung in Russland und Südafrika SCA1 ist. In den Vereinigten Staaten macht SCA1 6% der SCA-Diagnosen aus. Insgesamt macht SCA1 6-27% aller Fälle dominanter Ataxien aus. Aufgrund seines späten Einsetzens, das oft nach dem reproduktiven Alter auftritt, übt SCA1 eine niedrige Selektionsintensität aus und rangiert auf dem Crow-Index um etwa 0,19 , aber die Intensität kann mit der Zeit innerhalb einer Population oder Familie variieren, da die Antizipation die Anzahl der CAG-Wiederholungen erhöht. Eine Folge davon ist, dass es unwahrscheinlich ist, dass SCA1 allein durch natürliche Selektion aus einer Population verschwindet.

Die Prävalenz jeder Art von SCA variiert je nach geografischer Region und ethnischer Zugehörigkeit, möglicherweise aufgrund von Gründereffekten und historischen Migrationsmustern. Hohe Prävalenzregionen gehören Zentral Polen , wo 68% der autosomal dominant zerebelläre Erkrankungen SCA1 sind; Gemeinden in Tamil Nadu , wo bis zu 7,2 % der Bevölkerung in einigen kleinen Dörfern SCA1 haben; die Region Tohoku im nördlichen Teil der Insel Honshu , wobei 24,8 % der Fälle SCA1 waren; und unter der jakutischen Bevölkerung in Ostsibirien mit einer Prävalenz von 46 pro 100.000 in der ländlichen Bevölkerung.

Geschichte

Ataxie als Symptom wurde erstmals von der französischen Neurologin Duchenne de Boulogne bei einem Patienten mit Tabes dorsalis beschrieben . Im späten 19. und frühen 20. Jahrhundert wurden umfangreiche Forschungen zur Charakterisierung, Ursache und Diagnostik erblicher zerebellärer Ataxien mit der Arbeit mehrerer prominenter Neurologen durchgeführt, darunter Jean-Martin Charcot , Pierre Marie , Nikolaus Friedreich , Adolph Strümpell und andere . Marie beschrieb eine Reihe von Fällen einer erblichen Erkrankung mit Beginn im Erwachsenenalter, von der er annahm, dass sie sich klinisch von Friedreich-Ataxie , spastischer Paraplegie und anderen bekannten Arten von Ataxie unterscheidet, und nannte das Syndrom erbliche zerebelläre Ataxie, obwohl es als Marie-Ataxie bekannt wurde.

Während die erblichen Muster klar unterschieden wurden, gab es bis weit in die 1940er Jahre eine anhaltende Debatte darüber, ob sich Maries Ataxie wirklich von Friedrichs Ataxie und Strümpells Querschnittslähmung unterschied und ob diese Kategorien selbst eine einzelne Krankheit oder viele darstellten. Dies lag an der heterogenen Natur der hereditären Ataxien, der Ähnlichkeit der Symptome und dem Fehlen verstandener biochemischer Mechanismen. Weitere Frustration über die Mehrdeutigkeit der von Marie und Friedreich eingeführten Begriffe führte zur Schaffung anderer Systeme zur Klassifizierung von Ataxien. Gordon Morgan Holmes und Godwin Greenfield entwickelten jeweils Systeme zur Kategorisierung von Ataxien, was zu Kategorien führte, die als olivopontozerebelläre Atrophie und spinozerebelläre Degradation bezeichnet werden, obwohl zwischen den Systemen wenig Konsens erzielt wurde und viele Begriffe austauschbar verwendet werden.

In der Depressionszeit der Vereinigten Staaten war die Familie Schut in Minnesota eine Familie, von der bekannt war, dass sie eine erbliche Ataxie trug. Mehrere Mitglieder der Familie nahmen aktiv an der Forschung teil und die Familie stimmte der Obduktion der Gehirne mehrerer verstorbener Verwandter zu. Es wurde festgestellt, dass die Krankheit in der Familie Schut ein autosomal-dominantes Vererbungsmuster hat und den Spinozerebellartrakt befällt. 1945 erhielt John Schut für seinen Dienst bei der US-Armee während des Zweiten Weltkriegs eine kostenlose medizinische Ausbildung und begann seine eigenen Bemühungen, die erbliche Ataxie zu erforschen. Schut entwickelte wie viele seiner Verwandten eine Ataxie. 1957, als Schuts Ataxie so weit fortgeschritten war, dass er nicht mehr in der regulären medizinischen Praxis arbeiten konnte, gründete er die National Ataxia Foundation mit Laborräumen, die vom Glenwood Hills Hospital in Minneapolis gespendet wurden.

John Schuts Neffe, Lawerence Schut, wurde ebenfalls Ataxieforscher und trug zur Lokalisierung eines spinozerebellären Ataxie-Gens im humanen Leukozyten-Antigenkomplex in Chromosom 6 bei. Der Erfolg bei der Verknüpfung einer dieser Krankheitsklassen mit einem Locus zeigte, dass die verwendeten Klassifikationssysteme Krankheiten mit vielen verschiedenen Ursachen nicht unterscheiden konnten. Viele ataxische Störungen, die historisch als Marie-Ataxie, olivopontozerebelläre Atrophie oder andere Namen identifiziert wurden, wurden nun als Typen der spinozerebellären Ataxie neu klassifiziert, wobei jeder Typ in der Reihenfolge nummeriert wurde, in der ein neuer Locus gefunden wurde. 1993 wurden das Gen und eine Mutation identifiziert, die eine spinozerebelläre Ataxie Typ 1 verursacht. Es war der erste genetische Defekt, der bekanntermaßen eine ataktische Störung verursacht.

Forschungsrichtungen

Die Behandlung und Linderung neurodegenerativer Erkrankungen ist für Forscher von besonderem Interesse, und mehrere potenzielle Optionen für SCA1 werden derzeit untersucht. Da die Pathologie von SCA1 komplex ist, gibt es mehrere mögliche Behandlungsansätze, darunter die Beseitigung von expandierten Ataxin-1-Proteinen, die Verringerung der Toxizität von expandierten Ataxin-1-Proteinen, die Unterdrückung der Produktion von Ataxin 1, mehrere Gentherapien und der Ersatz verlorener Gehirnzellen. Da viele SCAs, einschließlich SCA1, Polyglutamin-Erkrankungen sind und nach ähnlichen Mechanismen wie die Huntington-Krankheit wirken, werden viele vielversprechende Behandlungen für die Huntington-Krankheit auch für SCA untersucht.

Gen-Downregulation und -Silencing

Da spinozerebelläre Ataxien oft mit einer Mutation in einem einzelnen Gen verbunden sind, kann eine Veränderung der Expression des Gens den Phänotyp verändern . Es gibt mehrere Ansätze, die Expression mutierter Proteine ​​zu modifizieren, einschließlich Techniken, die die Expression vollständig stoppen, bekannt als Gen-Silencing . Bei SCA1 erfordert die Pathogenese eine konstante Expression des mutierten ATXN1- Gens, und es wurde gezeigt, dass das Stummschalten das weitere Fortschreiten der Krankheit stoppt , nukleäre Einschlüsse und Aggregate klarstellt und zu einer teilweisen Wiederherstellung der motorischen Funktionen in Nagetiermodellen mit bedingter Expression des Gens führt. Die bedingte Expression von ATXN1 in Mäusemodellen unterscheidet sich davon, wie das Gen therapeutisch zum Schweigen gebracht würde, aber die Ergebnisse zeigen, dass therapeutische Verfahren des Gen-Silencings für die Behandlung und das Management von SCA1 praktikabel sein könnten. Der Prozess, der kodierte Informationen in der DNA in Proteine ​​umwandelt, erfordert zwei Schritte: Transkription, bei der DNA verwendet wird, um einen komplementären RNA-Strang durch die RNA-Polymerase zu erzeugen, und Translation, bei der RNA verwendet wird, um ein Protein durch Ribosomen herzustellen. Das Unterbrechen eines der Schritte kann die Expression eines mutierten Gens verlangsamen oder verhindern.

Ataxin 1 ist an einer Reihe von Signalwegen beteiligt und seine Expression wird durch Signalwege gesteuert. Es wurde gezeigt, dass der MAPK/ERK- Weg die Expression von Ataxin 1 aktiviert, und MSK1 phosphoryliert auch Ataxin 1, indem es seine Lokalisierung und seinen Abbau kontrolliert. Inhibitoren von Schlüsselproteinen in diesem Signalweg können in einer Kombinationstherapie verwendet werden, um möglicherweise die Expression zu verringern und die Steady-State-Konzentrationen von Ataxin 1 zu senken.

Eine Technik zur Unterbrechung der Translation, die Antisense-Oligonukleotidtherapie , bei der zum Ziel komplementäre RNA-Einzelstränge verwendet werden, um die Bindung des Ziels an ein Ribosom zu verhindern und den Abbau des Ziels auszulösen, hat bereits klinische Studien bei anderen neurodegenerativen Erkrankungen mit vielen verschiedenen Abgaben begonnen begun Mechanismen. Eine ähnliche Technik ist die RNA-Interferenz oder RNAi. Anstelle von komplementären "Antisense"-RNA-Strängen verwendet RNAi sehr kleine doppelsträngige RNA-Segmente, die als kleine interferierende RNA bezeichnet werden und den Abbau des Ziels auslösen, bevor es translatiert werden kann. Studien mit RNAi-Agenzien, die von Adeno-assoziierten Viren (AAV) verabreicht werden, haben gezeigt, dass sie das Fortschreiten der Krankheit stoppen und zu einer gewissen Wiederherstellung der Funktion führen, wenn nur die tiefen Kleinhirnkerne bei Mäusen und Rhesusaffen behandelt werden . Beide Techniken sind bei Polyglutamin-Erkrankungen schwer anzuwenden, da das Zielen auf den Polyglutamin-Trakt dazu führen kann, dass auch normale Gene herunterreguliert werden. Es hat sich auch gezeigt, dass SCA1 bei Einzelnukleotid-Polymorphismen nur schwer zuverlässig ansteuerbar ist, was die Anzahl der Möglichkeiten begrenzt, RNAi- und Antisense-Therapietechniken zur Behandlung von SCA1 zu entwickeln.

Verringerung der Toxizität und Erhöhung des Zellüberlebens

Aufgrund der zahlreichen Wechselwirkungen, die Ataxin-1 mit anderen Proteinen hat, verändern Techniken zur Verringerung der Toxizität des mutierten Ataxin-1-Proteins oft die Expression verwandter Proteine. Zum Beispiel hat Ataxin-1-like viele gemeinsame Domänen mit Ataxin-1 und die Überexpression von Ataxin-1-like konkurrieren mit Ataxin-1 und verhindern seine Integration in andere Komplexe, wodurch die Toxizität reduziert wird. Dieser Effekt wurde in Mausmodellen unter Verwendung von AAVs repliziert und erwies sich bei der Verlangsamung des Fortschreitens der Symptome als ungefähr so ​​effektiv wie RNAi-Techniken. In ähnlicher Weise wirkt das Medikament Baclofen , das verwendet wird, um die Spastik bei Personen mit Multipler Sklerose und verwandten Erkrankungen zu reduzieren , als Agonist von γ-Aminobuttersäure-Typ-B-Rezeptoren (GABA _B R). Dieser Weg kreuzt sich mit dem mGluR1-Weg, der mit dem Ataxin-1-Protein und Proteinen interagiert, die für die Lokalisierung und den Abbau von Ataxin 1 verantwortlich sind, was darauf hindeutet, dass Baclofen eine praktikable Behandlung für die SCA-1-Behandlung sein könnte.

Molekulare Chaperone sind eingeführte Proteine, die Wechselwirkungen mit dem mutierten Protein aufweisen können, die die Toxizität durch verschiedene Mechanismen reduzieren. Studien sowohl an Mäusemodellen als auch an Drosophila- Modellen haben gezeigt, dass die Hitzeschockproteine 40 und 70 die Toxizität von expandierten Ataxin-1-Proteinen reduzieren und das Fortschreiten von SCA1 verlangsamen können.

Während es derzeit kein bekanntes Verfahren zur ausschließlichen Förderung von Polyglutamin-Kontraktionen in vivo gibt, haben Techniken, die programmierbare Nukleasen verwenden , einige Aussichten gezeigt, diese Veränderungen in vitro zu bewirken. Programmierbare Nukleasen sind Proteine, die DNA-Stränge in der Nähe von Sequenzen brechen können, die von Wissenschaftlern vor der Verwendung spezifiziert werden können. Dazu gehören CRISPR/Cas9 , das ein in Bakterien gefundenes Protein verwendet und den RNA-Strang führt, und Zinkfinger-Nukleasen , die modifizierte Proteine ​​mit speziellen wiederkehrenden DNA-Bindungsdomänen verwenden, um eine angehängte Nuklease zu führen. Eine Studie berichtet, dass sowohl CRISPR- als auch Zinkfinger-Nukleasen, die auf Doppelstrangbrüchen beruhen, Kontraktionen und Expansionen mit nahezu gleicher Häufigkeit auslösen, während CRISPR mit einer mutierten Variation von Cas9- , Cas9-D10A- oder Cas9- Nickase , die nur Einzelstrangbrüche verursacht, hauptsächlich Kontraktionen erzeugt .

Bei Mäusen tragen mitochondriale Beeinträchtigungen zur SCA1-Progression bei. Prominente Veränderungen in den mitochondrialen Proteinen der Purkinje-Zellen fallen mit der symptomatischen Phase der Krankheit zusammen. Purkinje-Zellen in SCA1-Mäusen unterliegen auch altersabhängigen Veränderungen der mitochondrialen Morphologie. Darüber hinaus weisen Purkinje-Zellen von SCA1-Mäusen beeinträchtigte Elektronentransportkomplexe und eine verringerte ATPase- Aktivität auf. Die SCA1-Mäuse erfahren erhöhten oxidativen Stress und erhöhten oxidativen DNA-Schaden . Es wurde festgestellt, dass das auf Mitochondrien gerichtete Antioxidans MitoQ das Auftreten von SCA1-verbundenen Neuropathologien wie mangelnder motorischer Koordination verlangsamt . MitoQ verhinderte auch durch oxidativen Stress verursachte DNA-Schäden und den Verlust von Purkinje-Zellen.

Zellersatztherapien

Eine untersuchte Behandlungsoption ist die Stammzelltherapie , bei der versucht wird, abgestorbenes Gewebe zu ersetzen, indem Stammzellen in die betroffene Region transplantiert und entweder zur Differenzierung in die gewünschten Zelltypen angeregt oder endogene Regenerationsmechanismen stimuliert werden. Diese Techniken sind für Forscher als mögliche Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen von Interesse, haben jedoch derzeit nur begrenzten Erfolg in Tiermodellen und in In-vitro-Zellkulturstudien. Die Fähigkeit der transplantierten Zellen, sich in das gewünschte Gewebe zu integrieren und sich an die einzigartigen Pathologien verschiedener neurodegenerativer Erkrankungen anzupassen, kann die Entwicklung von Behandlungen auf Stammzellbasis stark einschränken. Außerdem beruhen die Gewebe im Gehirn oft auf komplizierten und komplizierten Anordnungen von Neuronen; Regionen des Gehirns, die keine Präzision in diesen Mustern erfordern, um zu funktionieren, wie das von der Parkinson-Krankheit betroffene Striatum , das parakrine Signalübertragung verwendet, erzielen bei Stammzelltherapien tendenziell bessere Ergebnisse als Systeme, die Präzision erfordern, wie das Kleinhirn und das Pons. Stammzelltherapien können besonders schwierig sein, den Verlust von Purkinje-Neuronen zu ersetzen, da nicht betroffene Körnerzellen verhindern können, dass Axone die tiefen Kleinhirnkerne erreichen, mit denen Purkinje-Zellen verbunden sind. Trotz dieser Schwierigkeiten wurde gezeigt, dass transplantierte neurale Vorläuferzellen lebensfähig sind und erfolgreich an die gewünschte Stelle in SCA1-transgenen Mäusenmodellen wandern, und es wurde gezeigt, dass mesenchymale Stammzellen den Verlust der dendritischen Verzweigung bei SCA1-Mäusen mildern. Positive Ergebnisse wurden in Mausmodellen gefunden , bei denen sowohl Stammzellen aus fötalem Neuroektoderm als auch adulte Stammzellen aus den Seitenventrikeln und dem Gyrus dentatus verwendet wurden . Die Verwendung von geernteten Stammzellen in Stammzelltherapien erfordert eine Immunsuppression , um zu verhindern, dass der Wirt die Transplantate abstößt; die Erzeugung induzierter pluripotenter Stammzellen aus den eigenen Zellen des Wirts würde dieses Risiko mindern und wurde bei anderen neurodegenerativen Erkrankungen getestet.

Verweise