Hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie - Hereditary hemorrhagic telangiectasia

Hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie
Charakteristische Lippentelangiektasien.
Spezialität	Medizinische Genetik , Gastroenterologie
Symptome	Nasenbluten , Magen-Darm-Blutungen

Hereditäre hämorrhagische Teleangiektasien ( HHT ), auch bekannt als Osler-Weber-Rendu-Krankheit und Osler-Weber-Rendu-Syndrom , ist eine seltene autosomal-dominant vererbte Erkrankung , die zu einer abnormalen Blutgefäßbildung in der Haut , den Schleimhäuten und oft in Organen wie z B. Lunge , Leber und Gehirn .

Es kann zu Nasenbluten , akuten und chronischen Blutungen im Verdauungstrakt und verschiedenen Problemen aufgrund der Beteiligung anderer Organe kommen. Die Behandlung konzentriert sich auf die Verringerung von Blutungen aus Blutgefäßläsionen und manchmal auf Operationen oder andere gezielte Eingriffe, um arteriovenöse Fehlbildungen in Organen zu beseitigen . Chronische Blutungen erfordern oft Eisenpräparate und manchmal Bluttransfusionen . HHT wird autosomal-dominant übertragen und tritt in Nordamerika bei einem von 5.000 bis 8.000 Menschen auf.

Die Krankheit trägt die Namen Sir William Osler , Henri Jules Louis Marie Rendu und Frederick Parkes Weber , die sie im späten 19. und frühen 20. Jahrhundert beschrieben haben.

Anzeichen und Symptome

Teleangiektasien

Zungentelangiektasien bei einer Person mit hereditärer hämorrhagischer Teleangiektasie

Teleangiektasien (kleine Gefäßfehlbildungen) können in der Haut und Schleimhaut der Nase und des Magen-Darm-Trakts auftreten. Das häufigste Problem ist Nasenbluten (Epistaxis), das seit der Kindheit häufig auftritt und etwa 90–95 % der Menschen mit HHT betrifft. Läsionen auf der Haut und im Mund bluten seltener, können aber als kosmetisch unangenehm empfunden werden; sie betreffen etwa 80 %. Die Hautläsionen treten typischerweise an den Lippen , der Nase und den Fingern sowie auf der Gesichtshaut in sonnenexponierten Bereichen auf. Sie erscheinen plötzlich, wobei die Zahl im Laufe der Zeit zunimmt.

Ungefähr 20 % sind von symptomatischen Läsionen des Verdauungstrakts betroffen, obwohl ein höherer Prozentsatz Läsionen hat, die keine Symptome verursachen. Diese Läsionen können intermittierend bluten, was selten signifikant genug ist, um bemerkt zu werden (in Form von blutigem Erbrechen oder schwarzem Stuhl ), aber schließlich zu einem Eisenmangel im Körper führen kann, was zu einer Eisenmangelanämie führt .

Arteriovenöse Missbildung

Eine sehr große arteriovenöse Fehlbildung in der linken Hemisphäre (im Bild rechts) des Gehirns.

Arteriovenöse Malformationen (AVMs, größere vaskuläre Malformationen) treten in größeren Organen auf, überwiegend in der Lunge ( pulmonale AVMs ) (50%), in der Leber (30–70%) und im Gehirn ( cerebrale AVMs , 10%), mit einem sehr geringen Anteil ( <1%) der AVMs im Rückenmark .

Gefäßmissbildungen in der Lunge können eine Reihe von Problemen verursachen. Die Lunge "filtert" normalerweise Bakterien und Blutgerinnsel aus dem Blutkreislauf heraus; AVMs umgehen das Kapillarnetz der Lunge und lassen diese ins Gehirn wandern , wo Bakterien einen Hirnabszess und Blutgerinnsel zum Schlaganfall führen können . HHT ist die häufigste Ursache für Lungen-AVM: Von allen Menschen mit Lungen-AVM sind 70–80% auf HHT zurückzuführen. Blutungen aus Lungen-AVMs sind relativ ungewöhnlich, können jedoch Hämoptyse (Bluthusten) oder Hämothorax (Blutansammlung in der Brusthöhle) verursachen. Große Gefäßfehlbildungen in der Lunge lassen sauerstoffarmes Blut aus der rechten Herzkammer die Alveolen umgehen , sodass dieses Blut keine Möglichkeit hat, frischen Sauerstoff aufzunehmen. Dies kann zu Atemnot führen . Große AVMs können zu Platypnoe führen, Atembeschwerden , die im Sitzen stärker ausgeprägt sind als im Liegen; dies spiegelt wahrscheinlich Veränderungen des Blutflusses im Zusammenhang mit der Positionierung wider. Sehr große AVMs verursachen eine deutliche Unfähigkeit, Sauerstoff aufzunehmen, was sich durch Zyanose (bläuliche Verfärbung von Lippen und Haut), Schlagen mit den Fingernägeln (häufig bei chronisch niedrigem Sauerstoffgehalt) und ein summendes Geräusch über dem betroffenen Teil der Haut bemerkbar machen kann die Lunge mit dem Stethoskop nachweisbar .

Die von AVMs in der Leber hervorgerufenen Symptome hängen von der Art der abnormalen Verbindung ab, die sie zwischen den Blutgefäßen bilden. Wenn die Verbindung zwischen dem , Arterien und Venen , umgeht eine große Menge an Blut die Organe des Körpers, für die das Herz kompensiert durch die Erhöhung des Herzzeitvolumens . Schließlich entwickelt sich eine kongestive Herzinsuffizienz ("High-Output-Herzinsuffizienz") mit Atemnot und Beinschwellung unter anderen Problemen. Stellt die AVM eine Verbindung zwischen der Pfortader und den Blutgefäßen der Leber her, kann die Folge eine portale Hypertension (erhöhter Pfortaderdruck) sein, bei der sich kollaterale Blutgefäße in der Speiseröhre ( Ösophagusvarizen ) bilden, die heftig bluten können; außerdem kann der erhöhte Druck zu einer Flüssigkeitsansammlung in der Bauchhöhle ( Aszites ) führen. Ist der Fluss in der AVM in die andere Richtung, fließt das portalvenöse Blut direkt in die Venen und nicht durch die Leber; dies kann zu hepatischer Enzephalopathie (Verwirrung aufgrund von portalen Abfallprodukten, die das Gehirn reizen) führen. Selten kommt es zu einer Entblutung der Gallengänge, was zu einer schweren Cholangitis (Entzündung der Gallenwege) führt. Leber-AVMs sind bei über 70 % der Menschen mit HHT nachweisbar, aber nur 10 % haben dadurch Probleme.

Im Gehirn üben AVMs gelegentlich Druck aus, was zu Kopfschmerzen führt . Sie können auch das Risiko von Anfällen erhöhen , ebenso wie abnormales Gewebe im Gehirn. Schließlich kann eine Blutung durch eine AVM zu einer intrazerebralen Blutung (Blutung in das Gehirn) führen, die eines der Symptome eines Schlaganfalls wie Schwäche in einem Teil des Körpers oder Schwierigkeiten beim Sprechen verursacht. Kommt es zu einer Blutung in den Subarachnoidalraum ( Subarachnoidalblutung ), kommt es meist zu starken, plötzlichen Kopfschmerzen und Bewusstseinsstörungen und oft auch zu Schwäche in einem Teil des Körpers.

Andere Probleme

Ein sehr kleiner Teil (diejenigen, die von SMAD4- Mutationen (MADH4) betroffen sind , siehe unten) haben mehrere gutartige Polypen im Dickdarm , die bluten oder sich in Darmkrebs verwandeln können . Ein ähnlich geringer Anteil leidet an pulmonaler Hypertonie , einem Zustand, bei dem der Druck in den Lungenarterien erhöht ist, Druck auf die rechte Herzseite ausübt und periphere Ödeme (Schwellungen der Beine), Ohnmacht und Anfälle von Brustschmerzen verursacht werden . Es wurde beobachtet, dass das Thromboserisiko (insbesondere Venenthrombose in Form einer tiefen Venenthrombose oder Lungenembolie ) erhöht sein kann. Es besteht der Verdacht, dass Personen mit HHT eine leichte Immunschwäche haben und daher ein leicht erhöhtes Infektionsrisiko haben.

Genetik

Die hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie hat ein autosomal-dominantes Vererbungsmuster.

HHT ist eine genetische Erkrankung mit einem autosomal-dominanten Vererbungsmuster. Diejenigen mit HHT-Symptomen, die keine Verwandten mit der Krankheit haben, können eine neue Mutation haben. Homozygotie scheint in utero tödlich zu sein.

Fünf genetische Typen von HHT werden erkannt. Von diesen wurden drei mit bestimmten Genen in Verbindung gebracht , während die beiden verbleibenden derzeit nur mit einem bestimmten Genort in Verbindung gebracht werden . Mehr als 80 % aller HHT-Fälle sind auf Mutationen in ENG oder ACVRL1 zurückzuführen . Insgesamt sind über 600 verschiedene Mutationen bekannt. Es ist wahrscheinlich, dass beide Arten in bestimmten Populationen vorherrschen, aber die Daten sind widersprüchlich. MADH4- Mutationen, die zusätzlich zu HHT eine Dickdarmpolyposis verursachen, machen etwa 2% der krankheitsverursachenden Mutationen aus. Abgesehen von MADH4 ist nicht klar, ob Mutationen in ENG und ACVRL1 zu bestimmten Symptomen führen, obwohl einige Berichte darauf hindeuten, dass ENG- Mutationen eher Lungenprobleme verursachen, während ACVRL1- Mutationen mehr Leberprobleme verursachen können und pulmonale Hypertonie ein besonderes Problem sein kann bei Menschen mit ACVRL1- Mutationen. Menschen mit genau den gleichen Mutationen können unterschiedliche Art und Schwere der Symptome aufweisen, was darauf hindeutet, dass zusätzliche Gene oder andere Risikofaktoren die Geschwindigkeit der Läsionsentwicklung bestimmen können; diese wurden noch nicht identifiziert.

Pathophysiologie

Eine schematische Darstellung des TGF-β-Signalwegs. Endoglin (gelb) wird zur Signalisierung benötigt. Der Ligand (blau) bindet an den Rezeptorkomplex; Rot zeigt ein Typ-II-Rezeptorprotein an, das ein Typ-I-Rezeptorprotein (türkis) wie alk-1 aktiviert, das wiederum einen SMAD-basierten nuklearen Transkriptionsfaktor (grün und lila) phosphoryliert.

Es wird angenommen, dass Teleangiektasien und arteriovenöse Fehlbildungen bei HHT aufgrund von Veränderungen in der Angiogenese entstehen , der Entwicklung von Blutgefäßen aus bestehenden. Die Entwicklung eines neuen Blutgefäßes erfordert die Aktivierung und Migration verschiedener Zelltypen, hauptsächlich Endothel , glatte Muskulatur und Perizyten . Der genaue Mechanismus, durch den die HHT-Mutationen diesen Prozess beeinflussen, ist noch nicht klar, und wahrscheinlich stören sie das Gleichgewicht zwischen pro- und antiangiogenen Signalen in Blutgefäßen. Die Wand der Teleangiektasien ist ungewöhnlich brüchig , was die Blutungsneigung dieser Läsionen erklärt.

Alle bisher bekannten Gene, die mit HHT verknüpft sind, kodieren für Proteine ​​im TGF-β-Signalweg . Dies ist eine Gruppe von Proteinen, die an der Signaltransduktion von Hormonen der Superfamilie des transformierenden Wachstumsfaktors Beta (der Klassen des transformierenden Wachstumsfaktors Beta , des knochenmorphogenetischen Proteins und des Wachstumsdifferenzierungsfaktors ) beteiligt sind, insbesondere BMP9/GDF2 und BMP10 . Die Hormone dringen nicht in die Zelle ein, sondern verbinden sich mit Rezeptoren auf der Zellmembran; diese aktivieren dann andere Proteine ​​und beeinflussen schließlich das zelluläre Verhalten auf verschiedene Weise, wie zum Beispiel das Überleben der Zellen, die Proliferation (zunahme der Zahl) und die Differenzierung (die Spezialisierung). Damit das Hormonsignal adäquat transduziert werden kann, ist eine Kombination von Proteinen erforderlich: jeweils zwei von zwei Typen von Serin/Threonin-spezifischen Membranrezeptoren vom Kinase-Typ und Endoglin. Wenn an das Hormon gebunden ist , die Typ - II - Rezeptorproteine phosphorylieren (Transfer Phosphat ) auf Typen - I - Rezeptorproteine (von denen Alk-1 ist eins), die wiederum phosphorylieren einen Komplex von Smad - Proteinen (hauptsächlich SMAD1 , Smad5 und Smad8 ). Diese binden an SMAD4 und wandern in den Zellkern, wo sie als Transkriptionsfaktoren wirken und an der Transkription bestimmter Gene beteiligt sind. Neben dem SMAD-Weg wirken die Membranrezeptoren auch auf den MAPK-Weg , der zusätzliche Wirkungen auf das Verhalten von Zellen hat. Sowohl Alk-1 als auch Endoglin werden überwiegend im Endothel exprimiert , was vielleicht erklärt, warum HHT-verursachende Mutationen in diesen Proteinen überwiegend zu Blutgefäßproblemen führen. Sowohl ENG- als auch ACVRL1- Mutationen führen eher zu einer Unterproduktion der verwandten Proteine ​​als zu einer Fehlfunktion der Proteine.

Diagnose

Diagnostische Tests können aus verschiedenen Gründen durchgeführt werden. Zunächst sind einige Tests erforderlich, um die Diagnose zu bestätigen oder zu widerlegen. Zweitens werden einige benötigt, um mögliche Komplikationen zu identifizieren.

Teleangiektasien

Eine vaskuläre Läsion im Verdauungstrakt, die mit Argon-Plasma-Koagulation behandelt wird.

Die Teleangiektasien der Haut und der Mundhöhle sind bei der körperlichen Untersuchung visuell identifizierbar , ebenso können die Läsionen in der Nase bei der Endoskopie des Nasopharynx oder bei der Laryngoskopie gesehen werden . Der Schweregrad von Nasenbluten kann objektiv mit einem rasterförmigen Fragebogen quantifiziert werden, in dem die Anzahl der Nasenblutungsepisoden und deren Dauer erfasst werden.

Teleangiektasien des Verdauungstraktes können bei der Ösophagogastroduodenoskopie (Endoskopie der Speiseröhre, des Magens und des ersten Teils des Dünndarms) festgestellt werden . Dieses Verfahren wird in der Regel nur durchgeführt, wenn eine Anämie vorliegt, die stärker ausgeprägt ist als durch die Schwere des Nasenblutens erwartet wird, oder wenn Hinweise auf schwere Blutungen (Bluterbrechen, schwarzer Stuhl) vorliegen. Wenn die Anzahl der bei der Endoskopie festgestellten Läsionen unerwartet gering ist, kann der Rest des Dünndarms mit einer Kapselendoskopie untersucht werden , bei der der Patient ein kapselförmiges Gerät schluckt, das eine Miniaturkamera enthält, die Bilder des Verdauungstrakts auf ein tragbares Digitalgerät überträgt Recorder.

Arteriovenöse Fehlbildungen

Die Identifizierung von AVMs erfordert eine detaillierte medizinische Bildgebung der Organe, die am häufigsten von diesen Läsionen betroffen sind. Nicht alle AVMs verursachen Symptome oder sind gefährdet, und daher gibt es eine gewisse Variabilität zwischen den Spezialisten, ob und mit welcher Modalität solche Untersuchungen durchgeführt werden; Entscheidungen zu diesem Thema werden oft gemeinsam mit dem Patienten getroffen.

Lungen-AVMs können aufgrund des abnormalen Aussehens der Lunge auf einer Röntgenaufnahme des Brustkorbs oder einer Hypoxie (niedriger Sauerstoffgehalt) bei der Pulsoximetrie oder der arteriellen Blutgasbestimmung vermutet werden . Die Blasenkontrast-Echokardiographie (Blasenecho) kann als Screening-Tool verwendet werden, um abnormale Verbindungen zwischen den Lungenarterien und -venen zu identifizieren . Dies beinhaltet die Injektion von aufgeregter Kochsalzlösung in eine Vene, gefolgt von einer Ultraschall-basierten Bildgebung des Herzens. Normalerweise entfernt die Lunge kleine Luftbläschen aus dem Kreislauf, die daher nur im rechten Vorhof und in der rechten Herzkammer zu sehen sind . Wenn eine AVM vorhanden ist, treten Blasen im linken Vorhof und im linken Ventrikel auf , normalerweise 3–10 Herzzyklen nach der rechten Seite; dies ist langsamer als bei Herzfehlern , bei denen es direkte Verbindungen zwischen der rechten und linken Herzseite gibt. Eine größere Anzahl von Blasen weist eher auf das Vorhandensein eines AVM hin. Blasenecho ist kein perfektes Screening-Tool, da es kleinere AVMs übersehen kann und den Standort von AVMs nicht identifiziert. Häufig wird eine kontrastmittelunterstützte Computertomographie (CT-Angiographie) verwendet, um Lungenläsionen zu identifizieren; diese Modalität hat eine Sensitivität von über 90%. Bei modernen CT-Geräten kann unter Umständen auf die Kontrastmittelgabe verzichtet werden. Die Echokardiographie wird auch bei Verdacht auf pulmonale Hypertonie oder High-Output-Herzinsuffizienz aufgrund großer Leberläsionen eingesetzt, manchmal gefolgt von einer Herzkatheteruntersuchung , um die Drücke in den verschiedenen Herzkammern zu messen.

CT-Scan von Gefäßmissbildungen in der Leber bei einem Patienten mit hereditärer hämorrhagischer Teleangiektasie, die ein inhomogenes Perfusionsmuster verursacht.

Leber-AVMs können aufgrund von abnormalen Leberfunktionstests im Blut, aufgrund der Entwicklung von Symptomen einer Herzinsuffizienz oder aufgrund von Gelbsucht oder anderen Symptomen einer Leberfunktionsstörung vermutet werden. Der zuverlässigste erste Screening-Test ist die Doppler-Sonographie der Leber; dies hat eine sehr hohe Sensitivität für die Identifizierung von Gefäßläsionen in der Leber. Falls erforderlich, kann eine kontrastmittelunterstützte CT verwendet werden, um AVMs weiter zu charakterisieren. Es ist extrem häufig, zufällige Knötchen auf Leberscans zu finden, am häufigsten aufgrund einer fokalen nodulären Hyperplasie (FNH), da diese bei HHT im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung hundertmal häufiger auftreten. FNH gilt als unbedenklich. Im Allgemeinen werden Tumormarker und zusätzliche bildgebende Verfahren verwendet, um zwischen FNH und malignen Tumoren der Leber zu unterscheiden. Von einer Leberbiopsie wird bei Menschen mit HHT abgeraten, da das Risiko einer Blutung durch Leber-AVMs erheblich sein kann. Leberscans können nützlich sein, wenn jemand HHT vermutet, aber die Kriterien (siehe unten) nicht erfüllt, es sei denn, Leberläsionen können nachgewiesen werden.

Hirn-AVMs können mittels Computertomographie-Angiographie (CTA oder CT-Angio) oder Magnetresonanz-Angiographie (MRA) nachgewiesen werden; Die CTA zeigt die Gefäße selbst besser, und die MRA liefert mehr Details über die Beziehung zwischen einer AVM und dem umgebenden Hirngewebe. Im Allgemeinen wird eine MRT empfohlen. Es können verschiedene Arten von Gefäßfehlbildungen angetroffen werden: AVMs, Mikro-AVMs, Teleangiektasien und arteriovenöse Fisteln . Wenn eine Operation, Embolisation oder andere Behandlung in Betracht gezogen wird (siehe unten), kann eine zerebrale Angiographie erforderlich sein, um ausreichende Details der Gefäße zu erhalten. Dieses Verfahren birgt ein geringes Schlaganfallrisiko (0,5%) und ist daher auf bestimmte Umstände beschränkt. Jüngste professionelle Richtlinien empfehlen, dass alle Kinder mit Verdacht auf oder eindeutiger HHT sich früh im Leben einer Gehirn-MRT unterziehen, um AVMs zu identifizieren, die schwerwiegende Komplikationen verursachen können. Andere schlagen vor, dass ein Screening auf zerebrale AVMs bei denen, die keine neurologischen Symptome haben, wahrscheinlich unnötig ist, da die meisten Läsionen, die bei Screening-Scans entdeckt wurden, keine Behandlung erfordern würden, was zu unerwünschten Rätseln führt.

Gentest

Für die Mutationen ENG , ACVRL1 und MADH4 stehen genetische Tests zur Verfügung . Für die Diagnose sind nicht immer Tests erforderlich, da die Symptome ausreichen, um die Krankheit von anderen Diagnosen zu unterscheiden. Es gibt Situationen, in denen Tests besonders nützlich sein können. Erstens können Kinder und junge Erwachsene mit einem Elternteil mit eindeutiger HHT begrenzte Symptome haben, jedoch durch einige der oben genannten Komplikationen gefährdet sein; Wenn die Mutation bei dem betroffenen Elternteil bekannt ist, würde das Fehlen dieser Mutation beim Kind die Notwendigkeit von Screening-Tests vermeiden. Darüber hinaus können Gentests die Diagnose bei Patienten mit eingeschränkten Symptomen bestätigen, die ansonsten als "mögliche HHT" bezeichnet worden wären (siehe unten).

Die genetische Diagnose bei HHT ist schwierig, da Mutationen an vielen verschiedenen Stellen in den verknüpften Genen vorkommen, ohne dass bestimmte Mutationen sehr häufig sind (im Gegensatz beispielsweise zur ΔF508- Mutation bei Mukoviszidose ). Die Sequenzanalyse der beteiligten Gene ist daher der sinnvollste Ansatz (Sensitivität 75 %), gefolgt von zusätzlichen Tests zum Nachweis großer Deletionen und Duplikationen (zusätzlich 10 %). Nicht alle Mutationen in diesen Genen wurden mit einer Krankheit in Verbindung gebracht.

Mutationen im MADH4- Gen sind normalerweise mit juveniler Polyposis verbunden, und der Nachweis einer solchen Mutation würde anzeigen, dass der Patient und betroffene Verwandte auf Polypen und Tumoren des Dickdarms untersucht werden müssen.

Kriterien

Die Diagnose kann in Abhängigkeit von vier Kriterien gestellt werden, die als „ Curaçao- Kriterien“ bekannt sind. Wenn drei oder vier erfüllt sind, hat ein Patient "eindeutige HHT", während zwei "mögliche HHT" ergeben:

1. Spontan-rezidivierende Epistaxis
2. Multiple Teleangiektasien an typischen Lokalisationen (siehe oben)
3. Bewährte viszerale AVM (Lunge, Leber, Gehirn, Wirbelsäule)
4. Familienmitglied ersten Grades mit HHT

Trotz der Bezeichnung "möglich" hat jemand mit einer viszeralen AVM und einer Familienanamnese, aber ohne Nasenbluten oder Teleangiektasien immer noch mit hoher Wahrscheinlichkeit eine HHT, da diese AVM in der Allgemeinbevölkerung sehr selten sind. Gleiches gilt jedoch nicht für Nasenbluten und spärliche Teleangiektasien, die beide bei Menschen ohne HHT ohne AVM auftreten. Der Diagnosestatus kann sich im Laufe des Lebens ändern, da Kleinkinder möglicherweise noch nicht alle Symptome aufweisen; im Alter von 16 Jahren sind noch 13 Prozent unbestimmt, während im Alter von 60 Jahren die überwiegende Mehrheit (99 %) eine eindeutige diagnostische Klassifikation hat. Die Kinder von etablierten HHT-Patienten können daher als "mögliche HHT" bezeichnet werden, da 50 % im Laufe ihres Lebens HHT haben können.

Behandlung

Die Behandlung von HHT ist symptomatisch (sie befasst sich mit den Symptomen und nicht mit der Krankheit selbst), da es keine Therapie gibt, die die Entwicklung von Teleangiektasien und AVMs direkt stoppt. Darüber hinaus werden einige Behandlungen angewendet, um die Entwicklung häufiger Komplikationen zu verhindern. Chronisches Nasenbluten und Blutungen im Verdauungstrakt können beide zu Anämie führen; Wenn die Blutung selbst nicht vollständig gestoppt werden kann, muss die Anämie mit Eisenpräparaten behandelt werden . Diejenigen, die Eisentabletten oder -lösungen nicht vertragen, können eine intravenöse Eisengabe und eine Bluttransfusion benötigen , wenn die Anämie schwere Symptome verursacht, die eine schnelle Verbesserung des Blutbildes rechtfertigen.

Die meisten Behandlungen bei HHT wurden bei Erwachsenen beschrieben, und die Erfahrungen mit der Behandlung von Kindern sind begrenzt. Frauen mit HHT, die schwanger werden, haben ein erhöhtes Risiko für Komplikationen und werden engmaschig beobachtet, obwohl das absolute Risiko immer noch gering ist (1%).

Nasenbluten

Ein akutes Nasenbluten kann mit einer Vielzahl von Maßnahmen behandelt werden, wie z. B. dem Ausstopfen der Nasenhöhle mit absorbierenden Tupfern oder Gels. Das Entfernen der Packungen nach der Blutung kann zur Wiedereröffnung der fragilen Gefäße führen, daher wird eine geschmierte oder atraumatische Packung empfohlen. Einige Patienten möchten vielleicht lernen, sich selbst zu packen, um mit Nasenbluten fertig zu werden, ohne auf medizinische Hilfe zurückgreifen zu müssen.

Häufiges Nasenbluten kann teilweise verhindert werden, indem die Nasenlöcher feucht gehalten werden, Kochsalzlösung , östrogenhaltige Cremes oder Tranexamsäure aufgetragen werden ; diese haben wenige Nebenwirkungen und können einen geringen Nutzen haben. Eine Reihe zusätzlicher Maßnahmen wurde angewendet, um wiederkehrende Blutungen zu verhindern, wenn einfache Maßnahmen nicht erfolgreich waren. Medizinische Therapien umfassen orale Tranexamsäure und Östrogen; die Beweise dafür sind relativ begrenzt, und Östrogen wird von Männern schlecht vertragen und birgt möglicherweise das Risiko von Krebs und Herzerkrankungen bei Frauen nach der Menopause. Nasenkoagulation und Kauterisation können die Blutung aus Teleangiektasien reduzieren und werden empfohlen, bevor eine Operation in Betracht gezogen wird. Es wird jedoch dringend empfohlen, so wenig Wärme und Zeit zu verwenden, um Septumperforationen und übermäßige Traumata der bereits blutungsanfälligen Nasenschleimhaut zu vermeiden. Die Sklerotherapie ist eine weitere Möglichkeit, die Blutung zu behandeln. Bei diesem Verfahren wird eine kleine Menge eines belüfteten Reizmittels (Waschmittel wie Natriumtetradecylsulfat) direkt in die Teleangiektasien injiziert. Das Reinigungsmittel bewirkt, dass das Gefäß kollabiert und verhärtet, was zu Rückständen von Narbengewebe führt. Dies ist das gleiche Verfahren, das zur Behandlung von Krampfadern und ähnlichen Erkrankungen verwendet wird.

Es kann möglich sein, Gefäßläsionen durch interventionelle Radiologie zu embolisieren ; Dazu muss ein Katheter durch eine große Arterie geführt und die Arteria maxillaris unter Röntgenkontrolle lokalisiert werden , gefolgt von der Injektion von Partikeln in das Gefäß, die die Blutgefäße verschließen. Der Nutzen des Verfahrens ist in der Regel nur von kurzer Dauer und kann bei schweren Blutungen am besten geeignet sein.

Um das Wiederauftreten und die Schwere der Epistaxis effektiver zu minimieren, können andere Optionen in Verbindung mit den oben aufgeführten Therapien verwendet werden. Intravenös verabreichte Anti-VEGF-Substanzen wie Bevacizumab (Markenname Avastin), Pazopinab und Thalidomid oder seine Derivate stören die Bildung neuer, schwacher und daher blutungsanfälliger Blutgefäße. Aufgrund der bisherigen Erfahrungen mit der Verschreibung von Thalidomid an schwangere Frauen zur Linderung von Übelkeitssymptomen und den folgenden schrecklichen Geburtsfehlern, ist Thalidomid eine Therapie der letzten Wahl. Darüber hinaus kann Thalidomid eine Neuropathie verursachen. Obwohl dies durch Herumbasteln an Dosierungen und Verschreiben seiner Derivate wie Lenolidomid und Pomalidomid abgemildert werden kann, bevorzugen viele Ärzte alternative VEGF-Hemmer. Es wurde gezeigt, dass Bevacizumab den Schweregrad der Epistaxis ohne Nebenwirkungen signifikant reduziert.

Wenn andere Interventionen fehlgeschlagen sind, wurde von mehreren Operationen berichtet, dass sie einen Nutzen bringen. Das eine ist die Septumdermoplastik oder das Saunders-Verfahren, bei dem Haut in die Nasenlöcher transplantiert wird, und das andere ist das Young-Verfahren, bei dem die Nasenlöcher vollständig verschlossen werden.

Haut und Verdauungstrakt

Die Hautläsionen von HHT können entstellend sein und auf die Behandlung mit einem lang gepulsten Nd:YAG-Laser ansprechen . Hautläsionen in den Fingerspitzen können manchmal bluten und Schmerzen verursachen. Hauttransplantation ist gelegentlich erforderlich , um dieses Problem zu behandeln.

In Bezug auf Läsionen des Verdauungstrakts werden leichte Blutungen und eine leichte resultierende Anämie mit einer Eisenergänzung behandelt, und es wird keine spezifische Behandlung durchgeführt. Es liegen nur begrenzte Daten zur Hormonbehandlung und Tranexamsäure zur Verringerung von Blutungen und Anämie vor. Schwere Anämie oder schwere Blutungen werden mit endoskopischer Argon-Plasma-Koagulation (APC) oder Laserbehandlung aller identifizierten Läsionen behandelt; dies kann die Notwendigkeit einer unterstützenden Behandlung verringern. Der erwartete Nutzen ist nicht so, dass wiederholte Versuche zur Behandlung von Läsionen empfohlen werden. Plötzliche, sehr schwere Blutungen sind ungewöhnlich – wenn sie auftreten, müssen alternative Ursachen (wie ein Magengeschwür ) in Betracht gezogen werden – aber in solchen Fällen kann eine Embolisation verwendet werden.

Lungen-AVMs

Lungenläsionen werden, sobald sie identifiziert sind, normalerweise behandelt, um Blutungen und vor allem Embolien im Gehirn zu verhindern. Dies wird insbesondere bei Läsionen mit einem nährenden Blutgefäß von 3 mm oder größer durchgeführt, da diese am ehesten Langzeitkomplikationen verursachen, wenn sie nicht behandelt werden. Die effektivste aktuelle Therapie ist die Embolisation mit abnehmbaren Metallspiralen oder -stopfen. Das Verfahren beinhaltet die Punktion einer großen Vene (normalerweise unter Vollnarkose ), gefolgt vom Vorschieben eines Katheters durch den rechten Ventrikel und in die Pulmonalarterie , wonach Röntgenkontrast injiziert wird, um die AVMs sichtbar zu machen ( pulmonare Angiographie ). Sobald die Läsion identifiziert wurde, werden Spulen eingesetzt, die den Blutfluss behindern und eine Rückbildung der Läsion ermöglichen. In erfahrenen Händen ist das Verfahren in der Regel sehr effektiv und hat begrenzte Nebenwirkungen, aber die Läsionen können wiederkehren und weitere Versuche können erforderlich sein. CTA-Scans werden wiederholt, um ein Wiederauftreten zu überwachen. Die chirurgische Exzision wurde aufgrund des Erfolgs der Embolotherapie im Wesentlichen aufgegeben.

Patienten mit entweder eindeutigen pulmonalen AVMs oder einem abnormalen Kontrast-Echokardiogramm ohne deutlich sichtbare Läsionen gelten als gefährdet durch Hirnembolien. Es wird daher empfohlen, Gerätetauchen zu vermeiden , bei denen sich kleine Luftblasen im Blutkreislauf bilden können, die zum Gehirn wandern und einen Schlaganfall verursachen können. In ähnlicher Weise antimikrobielle Prophylaxe wird während der Verfahren empfohlen , bei dem Bakterien , die den Blutkreislauf gelangen können, wie zahnärztliche Arbeit , und die Vermeidung von Luftblasen während der intravenösen Therapie .

Leber-AVMs

Da Leber-AVM in der Regel High-Output-Herzinsuffizienz verursachen, liegt der Schwerpunkt auf der Behandlung mit Diuretika zur Reduzierung des zirkulierenden Blutvolumens, Einschränkung der Salz- und Flüssigkeitsaufnahme und Antiarrhythmika bei unregelmäßigem Herzschlag . Dies kann ausreichend sein, um die Symptome von Schwellungen und Atemnot zu behandeln. Wenn diese Behandlung nicht wirksam ist oder zu Nebenwirkungen oder Komplikationen führt, bleibt nur die Lebertransplantation . Dies ist Personen mit schweren Symptomen vorbehalten, da es eine Mortalität von etwa 10 % mit sich bringt, aber im Erfolgsfall zu guten Ergebnissen führt. Der genaue Zeitpunkt, zu dem eine Lebertransplantation angeboten werden soll, ist noch nicht vollständig geklärt. Eine Embolisationsbehandlung wurde versucht, führt jedoch bei einem Teil der Patienten zu schweren Komplikationen und wird nicht empfohlen.

Andere leberbedingte Komplikationen (portale Hypertonie, Ösophagusvarizen, Aszites, hepatische Enzephalopathie) werden mit den gleichen Modalitäten wie bei Leberzirrhose behandelt , obwohl von der Anwendung einer transjugulären intrahepatischen portosystemischen Shunt- Behandlung aufgrund des fehlenden dokumentierten Nutzens abgeraten wird.

Gehirn-AVMs

Die Entscheidung zur Behandlung von arteriovenösen Fehlbildungen des Gehirns hängt von den Symptomen ab, die sie verursachen (wie Krampfanfälle oder Kopfschmerzen). Das Blutungsrisiko wird durch frühere Blutungsepisoden vorhergesagt, und unabhängig davon, ob die AVM im CTA- oder MRA- Scan tief sitzt oder eine tiefe venöse Drainage aufweist. Die Größe der AVM und das Vorhandensein von Aneurysmen scheinen weniger wichtig zu sein. Bei HHT neigen einige Läsionen (arteriovenöse Fisteln mit hohem Durchfluss) dazu, mehr Probleme zu verursachen, und eine Behandlung ist gerechtfertigt. Andere AVMs können sich im Laufe der Zeit ohne Intervention zurückbilden. Je nach Lage und Größe der AVM stehen verschiedene Modalitäten zur Verfügung: Operation, strahlenbasierte Behandlung und Embolisation. Manchmal werden mehrere Modalitäten für dieselbe Läsion verwendet.

Eine Operation (durch Kraniotomie , Operation am offenen Gehirn) kann basierend auf den Behandlungsrisiken gemäß der Spetzler-Martin-Skala (Grad IV) angeboten werden; dieser Wert ist bei größeren Läsionen höher, die sich in der Nähe wichtiger Hirnstrukturen befinden und eine tiefe venöse Drainage aufweisen. Hochgradige Läsionen (IV und V) haben ein unannehmbar hohes Risiko und eine Operation wird in diesen Fällen normalerweise nicht angeboten. Eine Radiochirurgie (mit gezielter Strahlentherapie, z. B. mit einem Gammamesser ) kann verwendet werden, wenn die Läsion klein ist, aber nahe an vitalen Strukturen liegt. Schließlich kann die Embolisation bei kleinen Läsionen verwendet werden, die nur ein einziges Zufuhrgefäß haben.

Experimentelle Behandlungen

Mehrere Medikamente gegen Angiogenese , die für andere Erkrankungen wie Krebs zugelassen sind, wurden in kleinen klinischen Studien untersucht. Der Anti- VEGF- Antikörper Bevacizumab beispielsweise wurde in mehreren Studien off-label eingesetzt . In einer großen klinischen Studie war die Bevacizumab-Infusion bei behandelten HHT-Patienten mit einer Abnahme des Herzzeitvolumens und einer verringerten Dauer und Anzahl von Epistaxis-Episoden verbunden. Von Thalidomid , einem anderen Anti- Angiogenese- Medikament, wurde ebenfalls berichtet, dass es bei HHT-Patienten vorteilhafte Wirkungen hat. Es wurde festgestellt, dass die Behandlung mit Thalidomid die Gefäßreifung in einem experimentellen Mausmodell der HHT induziert und die Schwere und Häufigkeit von Nasenbluten bei der Mehrheit einer kleinen Gruppe von HHT-Patienten reduziert. Die Bluthämoglobinspiegel dieser behandelten Patienten stiegen als Folge einer verringerten Blutung und einer verbesserten Stabilisierung der Blutgefäße.

Epidemiologie

Die Niederländischen Antillen , wo HHT so verbreitet ist wie überall auf der Welt, liegen vor der Küste Venezuelas.

Bevölkerungsstudien aus zahlreichen Gebieten der Welt haben gezeigt, dass HHT in fast allen Bevölkerungsgruppen ungefähr gleich häufig auftritt: etwa 1 von 5000. In einigen Gebieten ist es viel häufiger; in der französischen Region Haut Jura beträgt die Rate beispielsweise 1:2351 – doppelt so häufig wie in anderen Populationen. Dies wurde einem Gründereffekt zugeschrieben , bei dem eine Population, die von einer kleinen Anzahl von Vorfahren abstammt, eine hohe Rate eines bestimmten genetischen Merkmals aufweist, weil einer dieser Vorfahren dieses Merkmal in sich trug. Im Haut-Jura ist dies nachweislich das Ergebnis einer bestimmten ACVRL1- Mutation (genannt c.1112dupG oder c.1112_1113insG). Die höchste HHT-Rate beträgt 1:1331, berichtet auf Bonaire und Curaçao , zwei Inseln in der Karibik, die zu den Niederländischen Antillen gehören .

Die meisten Menschen mit HHT haben eine normale Lebenserwartung. Die Hautläsionen und Nasenbluten neigen dazu, sich im Kindesalter zu entwickeln. AVMs sind wahrscheinlich von Geburt an vorhanden, verursachen aber nicht unbedingt Symptome. Häufiges Nasenbluten ist das häufigste Symptom und kann die Lebensqualität erheblich beeinträchtigen .

Geschichte

Mehrere englische Ärzte des 19. Jahrhunderts, beginnend mit Henry Gawen Sutton (1836–1891), gefolgt von Benjamin Guy Babington (1794–1866) und John Wickham Legg (1843–1921), beschrieben die häufigsten Merkmale der HHT, insbesondere das wiederkehrende Nasenbluten und die erbliche Natur der Krankheit. Der französische Arzt Henri Jules Louis Marie Rendu (1844–1902) beobachtete die Haut- und Schleimhautläsionen und unterschied den Zustand von Hämophilie . Der in Kanada geborene Sir William Osler (1849-1919), damals am Johns Hopkins Hospital und später an der Oxford University , leistete weitere Beiträge mit einem Bericht von 1901, in dem er charakteristische Läsionen im Verdauungstrakt beschrieb . Der englische Arzt Frederick Parkes Weber (1863–1962) berichtete 1907 mit einer Reihe von Fällen weiter über den Zustand. Der Begriff "hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie" wurde erstmals 1909 von dem amerikanischen Arzt Frederic M. Hanes (1883-1946) in einem Artikel über die Erkrankung verwendet.

Die Diagnose von HHT blieb eine klinische, bis die genetischen Defekte, die HHT verursachen , 1994 bzw. 1996 von einer Forschungsgruppe am Duke University Medical Center identifiziert wurden. Im Jahr 2000 veröffentlichte der internationale wissenschaftliche Beirat der HHT Foundation International die heute weit verbreiteten Curaçao-Kriterien. Im Jahr 2006 traf sich eine Gruppe internationaler Experten in Kanada und formulierte eine evidenzbasierte Leitlinie , gesponsert von der HHT Foundation International.

Verweise