Pharmakokinetik von Testosteron - Pharmacokinetics of testosterone

Testosteron

Klinische Daten
Wege Verwaltung	Oral , bukkal , sublingual , intranasal , transdermal ( Gel , Creme , Pflaster , Lösung ), vaginal ( Creme , Gel , Zäpfchen ), rektal ( Zäpfchen ), intramuskuläre oder subkutane Injektion ( Öllösung , wässrige Suspension ), subkutanes Implantat ( Pellet )
Wirkstoffklasse	Androgen , anabole Steroide
Pharmakokinetische Daten
Bioverfügbarkeit	Oral: sehr gering (aufgrund des ausgedehnten First-Pass-Metabolismus )
Proteinbindung	97,0–99,5% (zu SHBG und Albumin )
Stoffwechsel	Leber (hauptsächlich Reduktion und Konjugation )
Beseitigung Halbwertszeit	2–4 Stunden
Ausscheidung	Urin (90%), Kot (6%)

Die Pharmakologie von Testosteron , einem Medikament für Androgen und anabole Steroide (AAS) und natürlich vorkommendes Steroidhormon , betrifft seine Pharmakodynamik , Pharmakokinetik und verschiedene Verabreichungswege .

Testosteron ist ein natürlich vorkommendes und bioidentisches AAS oder ein Agonist des Androgenrezeptors , dem biologischen Ziel von Androgenen wie endogenem Testosteron und Dihydrotestosteron (DHT).

Testosteron wird sowohl von Männern als auch von Frauen verwendet und kann auf verschiedenen Verabreichungswegen eingenommen werden .

Verabreichungswege

Testosteron kann auf verschiedenen Verabreichungswegen eingenommen werden . Dazu gehören oral , bukkal , sublingual , intranasal , transdermal ( Gele , Cremes , Pflaster , Lösungen ), vaginal (Cremes, Gele, Zäpfchen ), rektal (Zäpfchen), durch intramuskuläre oder subkutane Injektion (in Öllösungen oder wässrigen Suspensionen ) und als subkutanes Implantat . Die Pharmakokinetik von Testosteron, einschließlich seiner Bioverfügbarkeit , seines Stoffwechsels , seiner biologischen Halbwertszeit und anderer Parameter, unterscheidet sich je nach Verabreichungsweg. Ebenso unterscheiden sich die Potenz von Testosteron und seine lokalen Wirkungen in bestimmten Geweben , beispielsweise der Leber , auch durch den Verabreichungsweg. Insbesondere die orale Verabreichung unterliegt einem hohen First-Pass-Effekt , der zu hohen Testosteronspiegeln in der Leber und daraus resultierenden androgenen Wirkungen auf die Leber sowie einer geringen Potenz aufgrund des First-Pass-Metabolismus im Darm und in der Leber in Metaboliten führt wie Dihydrotestosteron und Androgenkonjugate . Umgekehrt ist dies bei nicht-mündlichen Routen, die den ersten Durchgang umgehen , nicht der Fall .

Unterschiedliche Testosteronwege und -dosierungen können stark unterschiedliche zirkulierende Testosteronspiegel erreichen. Zum Vergleich mit normalen physiologischen Umständen liegen die zirkulierenden Gesamttestosteronspiegel bei Männern im Bereich von etwa 250 bis 1.100 ng/dl (Mittelwert 630 ng/dl) und bei Frauen im Bereich von etwa 2 bis 50 ng/dl (Mittelwert 32 ng/dl .). ). Der Testosteronspiegel sinkt bei Männern mit zunehmendem Alter. Bei Frauen mit polyzystischem Ovarialsyndrom (PCOS), einem Zustand des Androgenüberschusses , liegen die Testosteronspiegel typischerweise bei etwa 50 bis 80 ng/dl, mit einem Bereich von etwa 30 bis 140 ng/dl. Der Gesamttestosteronspiegel ist bei Männern etwa 20-fach und der freie Testosteronspiegel etwa 40-fach höher als bei Frauen im Durchschnitt. Ebenso ist die Testosteronproduktion bei Männern etwa 30-mal höher als bei Frauen.

Mündliche Verabreichung

Orales Testosteron

Testosteron wird gut resorbiert, aber bei oraler Verabreichung aufgrund des ersten Durchgangs durch den Darm und die Leber weitgehend metabolisiert . Es wird bei Männern in Dosen von weniger als 200 mg schnell und vollständig inaktiviert. In hohen Dosen, wie 200 mg, werden jedoch signifikante Anstiege des zirkulierenden Testosteronspiegels sichtbar. Während eine Dosis von 60 mg bei Männern keinen Einfluss auf den Testosteronspiegel hat, erhöht diese Dosis den Testosteronspiegel bei präpubertären Jungen und Frauen messbar. Die orale Bioverfügbarkeit von Testosteron betrug bei jungen Frauen nach einer Einzeldosis von 25 mg 3,6 ± 2,5 %. Bei Männern mit Leberzirrhose werden auch mit einer oralen Dosis von 60 mg Testosteron hohe Testosteronspiegel erreicht . Diese Ergebnisse werden zur Induktion von zugeschrieben Leberenzymen durch Testosteron und konsequente Aktivierung seiner eigenen Stoffwechsel . Die Substitutionsdosen von oralem Testosteron bei Männern liegen im Bereich von 400 bis 800 mg/Tag. Solche Dosen übersteigen die vom Körper produzierte Testosteronmenge, die ungefähr 7 mg/Tag beträgt, um ungefähr das 100-fache. Die Eliminationshalbwertszeit von oralem Testosteron ist mit etwa 5 bis 7 Stunden schnell. Infolgedessen erfordert es die Verabreichung mehrmals täglich in geteilten Dosen. Aufgrund seiner Einschränkungen, wie der erforderlichen hohen Dosierungen und der Notwendigkeit mehrerer Tagesdosen, wird orales Testosteron in seiner unveränderten Form klinisch nicht verwendet.

Orales Testosteron wurde in Kombination mit einem 5α-Reduktase-Inhibitor untersucht , um seinen First-Pass-Metabolismus zu reduzieren und seine Bioverfügbarkeit zu verbessern.

Orales Testosteron Undecanoat

Statt in seiner freien unveresterten Form wird Testosteron oral in Form von Testosteronundecanoat verwendet . Aufgrund der einzigartigen chemischen Eigenschaften seiner langen Fettsäureesterkette wird dieser Testosteronester teilweise aus dem Magen-Darm-Trakt in das Lymphsystem resorbiert , wodurch ein Teil des First-Pass-Metabolismus in der Leber umgangen wird und der Testosteronspiegel bei . messbar erhöht wird viel niedrigere Dosen als freies Testosteron. Von dem oralen Testosteronundecanoat, das in den Kreislauf gelangt, werden 90 bis 100 % lymphatisch transportiert. Seine Dauer bleibt jedoch mit einer Eliminationshalbwertszeit von 1,6 Stunden und einer mittleren Verweilzeit von 3,7 Stunden kurz. Oral Testosteronundecanoat ist vorgesehen , wie 40 mg Öl -gefüllten Kapseln und erfordert Verabreichung 2 bis 4 mal pro Tag ( das heißt, 80 bis 160 mg / Tag) für die Substitution bei Männern. Es muss mit einer Nahrung eingenommen werden, die mindestens eine mäßige oder "normale" Menge an Fett enthält , um eine ausreichende Resorption zu erreichen. Darüber hinaus gibt es eine sehr hohe interindividuelle Variabilität der Testosteronspiegel bei oralem Testosteronundecanoat. Die Bioverfügbarkeit von oral eingenommenem Testosteronundecanoat mit Nahrung beträgt 3 bis 7 %. Unangemessen hohe Testosteronspiegel wurden mit 10 bis 40 mg/Tag oralem Testosteronundecanoat bei Frauen beobachtet. Die orale Bioverfügbarkeit von Testosteronundecanoat betrug bei jungen Frauen nach einer Einzeldosis von 40 mg 6,8 ± 3,3 %.

Eine neuartige selbstemulgierende Formulierung von oralem Testosteronundecanoat in 300-mg-Kapseln zur einmaligen Anwendung ist in Entwicklung.

First-Pass-Effekt und Unterschiede

Orales Testosteron und orales Testosteronundecanoat sind im Gegensatz zu oral verabreichten 17α-alkylierten anabolen Steroiden wie Methyltestosteron und Fluoxymesteron nicht hepatotoxisch , aber ähnlich wie bei parenteralen Verabreichungswegen und Formen von bioidentischem Testosteron wie Injektionen.

Bukkale Verabreichung

Testosteron kann durch bukkale Verabreichung verwendet werden (zB Markenname Striant).

Sublinguale Verabreichung

Testosteron kann durch sublinguale Verabreichung verwendet werden . Eine 10 mg sublinguale Tablette mit dem Markennamen Testoral wurde zuvor für die Verwendung ein- bis viermal pro Tag bei Männern vermarktet.

Inhalative Verabreichung

Testosteron wurde durch Inhalation untersucht .

Intranasale Verabreichung

Testosteron kann durch intranasale Verabreichung verwendet werden (zB Markenname Natesto).

Transdermale Verabreichung

Testosteron ist für die transdermale Verabreichung in Form von Gelen , Cremes , skrotalen und nicht-skrotalen Pflastern und axillären Lösungen erhältlich .

Transdermales Testosteron-Gel hat eine Bioverfügbarkeit von etwa 8 bis 14 %, wenn es an empfohlenen Hautstellen wie Bauch , Armen , Schultern und Oberschenkeln verabreicht wird . Die Skrotalhaut ist die dünnste Haut des Körpers und hat im Vergleich zu anderen Hautbereichen verbesserte Absorptionseigenschaften. Die Anwendung von Testosteron-Gelen und -Cremes auf den Hodensack wurde untersucht und erreicht viel höhere Testosteronspiegel als herkömmliche Hautstellen. Die skrotale Anwendung von Testosteron erfordert im Vergleich zur nicht-skrotalen Anwendung eine etwa 5-fach niedrigere Dosis.

Die Entwicklung transdermaler Präparate von Testosteron (und von Progesteron ) war schwieriger als im Fall von Östradiol . Dies liegt daran, dass der Testosteronspiegel bei Männern etwa 100- bis 1.000-mal höher ist als der Östradiolspiegel bei Frauen (300 bis 1.000 ng/dl bzw. 50 bis 150 pg/ml). Nicht-Skrotal-Testosteronpflaster wurden untersucht und erwiesen sich als unwirksam bei der Erhöhung des Testosteronspiegels bei Männern. Als Ergebnis wurden zunächst Skrotaltestosteronpflaster vermarktet. Anschließend wurden jedoch nicht-skrotale Testosteronpflaster mit speziellen Permeationsverstärkern entwickelt und vermarktet, die den Testosteronspiegel erfolgreich erhöhen konnten. Nichtskrotale Testosteronpflaster benötigen jedoch dennoch eine große Hautfläche zur Anwendung (bis zu 60 cm ² ) und müssen täglich ersetzt werden.

Supraphysiologische Spiegel von Dihydrotestosteron (DHT) treten bei der skrotalen Anwendung von Testosteron auf, während dies bei nicht-skrotaler transdermaler Anwendung nicht der Fall ist. Dies ist auf die hohe Expression der 5α-Reduktase in der Skrotalhaut zurückzuführen. Die Östradiolspiegel sind bei skrotaler und nicht-skrotaler Anwendung von transdermalem Testosteron ähnlich.

Es wurde festgestellt, dass niedrig dosierte transdermale Testosteronpflaster bei Frauen zu Testosteronspiegeln von 64 ng/dl bei 150 µg/Tag und 102 ng/dl bei 300 µg/Tag führen. Bei transdermaler Anwendung von Testosteron bei Frauen kann das Haarwachstum an den Applikationsstellen ein Problem darstellen.

Vaginale Verabreichung

In diejenigen , die biologisch weiblich sind, kann Testosteron verwendet werden vaginale Verabreichung von Cremes , Zäpfchen und vaginale Ringe aus verfügbaren Compoundierung Apotheken .

Rektale Verabreichung

Testosteronspiegel mit Einzeldosis - rektalen Verabreichung einer 40 mg Testosteron Zäpfchen in Hypogonadismus Männer.

Testosteron wurde von Ferring Pharmaceuticals ab den frühen 1960er Jahren als Zäpfchen zur rektalen Verabreichung unter Markennamen wie Rektandron und Testosteron vermarktet. Die rektale Verabreichung von Testosteron vermeidet den First-Pass-Effekt bei oraler Verabreichung ähnlich wie bei anderen nicht oralen Verabreichungswegen. Es wurde festgestellt, dass eine einzelne Dosis von 40 mg rektalem Testosteron innerhalb von 30 Minuten zu einem maximalen Testosteronspiegel von fast 1.200 ng/dl führt. Anschließend sinkt der Testosteronspiegel stetig und erreicht nach 4 Stunden Werte von etwa 700 ng/dl und nach 8 Stunden Werte von etwa 400 ng/dl. Andere Studien haben auch die Verwendung von rektalem Testosteron mit ähnlichen Ergebnissen untersucht. Die rektale Anwendung von Testosteron erfordert die Verabreichung zwei- oder dreimal täglich, um einen angemessenen Testosteronspiegel aufrechtzuerhalten. Die Route wird aufgrund ihrer Unannehmlichkeiten schlecht akzeptiert. Rektales Testosteron wurde in der transmaskulinen Hormontherapie eingesetzt .

Intramuskuläre Injektion

Testosteronspiegel über 16 Wochen mit intramuskulärer Injektion verschiedener Testosteronester bei hypogonadalen Männern.

Testosteron kann durch verabreicht werden , die intramuskuläre Injektion , entweder als eine wässrige Suspension von Testosteron oder als eine Öllösung oder einer wässrigen Suspension von Testosteronester wie Testosteronpropionat , Testosteronenanthat , Testosteroncypionat , Testosteronundecanoat und Testosteron - isobutyrat . Ein noch länger wirkender Testosteronester, der entwickelt, aber letztendlich nie vermarktet wurde, ist Testosteronbucilat . Diese Präparate sind Prodrugs von Progesteron , die eine lang anhaltende haben Depotwirkung , wenn sie in injizierten Muskel oder Fett , von Tagen bis Monaten in reichen Dauer .

Die Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln, die intramuskulär verabreicht werden, beträgt in der Regel fast 95 %.

Als Öllösungen durch intramuskuläre Injektion, die Eliminationshalbwertszeit des Testosterons Ester sind 0,8 Tage für Testosteronpropionat, 4,5 Tage für Testosteronenanthat, 20,9 Tage (in Teesamenöl ) und 33,9 Tage (in Rhizinusöl ) für Testosteron - Undecanoat und 29.5 Tage für Testosteronbucilat. Die Pharmakokinetik von Testosteron Cypionat soll die gleiche wie die von Testosteron Enanthat sein, mit "extrem vergleichbaren" Mustern der Testosteronfreisetzung. Aufgrund ihrer unterschiedlichen und unterschiedlichen Eliminationshalbwertszeiten werden die verschiedenen intramuskulären Testosteronester mit unterschiedlicher Häufigkeit verabreicht. Testosteronpropionat wird zwei- bis dreimal pro Woche injiziert, Testosteron Enanthat und Testosteron Cypionat werden alle zwei bis vier Wochen injiziert und Testosteronundecanoat und Testosteron Buciclat werden alle 10 bis 14 Wochen injiziert. Aufgrund seiner relativ kurzen Dauer wird Testosteronpropionat heute relativ wenig verwendet und Testosteronundecanoat ist der bevorzugte Testosteronester für die intramuskuläre Anwendung. Testosteronundecanoat und Testosteronbucilat können bis zu viermal pro Jahr intramuskulär injiziert werden.

Bei gesunden jungen Männern wurden hohe Dosen von Testosteronestern durch intramuskuläre Injektion untersucht. Die Testosteronspiegel bei intramuskulären Injektionen von Testosteron Cypionat betrugen etwa 700 ng/dl bei 100 mg/Woche, 1100 ng/dl bei 250 mg/Woche und 2000 ng/dl bei 500 mg/Woche. In einer anderen Studie betrug der Testosteronspiegel mit 600 mg/Woche Testosteron-Enanthat durch intramuskuläre Injektion 2.800–3.200 ng/dl.

Die intramuskuläre Injektion von Testosteronpropionat als Öllösung, wässrige Suspension und Emulsion wurde verglichen.

Die intramuskuläre Injektion von Testosteron haltigen biodegradeable Mikrokügelchen untersucht.

• v
• t
• e

Strukturelle Eigenschaften der wichtigsten Testosteronester

Androgen	Struktur	Ester				Relative Mol. Gewicht	Relativer T- Gehalt b	logP c
		Position(en)	Moie(n)	Art	Länge a
Testosteron		–	–	–	–	1.00	1.00	3,0–3,4
Testosteronpropionat		C17β	Propansäure	Geradkettige Fettsäure	3	1,19	0.84	3,7–4,9
Testosteronisobutyrat		C17β	Isobuttersäure	Aromatische Fettsäure	– (~3)	1,24	0,80	4,9–5,3
Testosteron Isocaproat		C17β	Isohexansäure	Verzweigtkettige Fettsäure	– (~5)	1.34	0,75	4,4–6,3
Testosteron Caproat		C17β	Hexansäure	Geradkettige Fettsäure	6	1,35	0,75	5,8–6,5
Testosteron phenylpropionat		C17β	Phenylpropansäure	Aromatische Fettsäure	– (~6)	1.46	0.69	5,8–6,5
Testosteron Cypionat		C17β	Cyclopentylpropansäure	Aromatische Fettsäure	– (~6)	1.43	0,70	5.1–7.0
Testosteron Enantat		C17β	Heptansäure	Geradkettige Fettsäure	7	1,39	0,72	3,6–7,0
Testosteron Decanoat		C17β	Decansäure	Geradkettige Fettsäure	10	1,53	0,65	6,3–8,6
Testosteronundecanoat		C17β	Undecansäure	Geradkettige Fettsäure	11	1.58	0,63	6,7–9,2
Testosteronbucilat d		C17β	Bucyclsäure e	Aromatische Carbonsäure	– (~9)	1.58	0,63	7,9–8,5
Fußnoten: a = Länge des Esters in Kohlenstoffatomen für geradkettige Fettsäuren oder ungefähre Länge von Ester in C - Atomen für aromatische Fettsäuren . b = Relativer Testosterongehalt nach Gewicht (dh relative androgene / anabole Potenz ). c = Experimenteller oder vorhergesagter Octanol/Wasser-Verteilungskoeffizient (dh Lipophilie / Hydrophobie ). Von PubChem , ChemSpider und DrugBank abgerufen . d = Nie vermarktet. e = Bucyclsäure = trans- 4-Butylcyclohexan-1-carbonsäure. Quellen: Siehe einzelne Artikel.

Subkutane Injektion

Testosteronester wie Testosteronenanthat und Testosteroncypionat können durch subkutane Injektion anstelle einer intramuskulären Injektion verabreicht werden. Studien haben gezeigt, dass die subkutane Injektion von Testosteron und eng verwandten Estern in Öl wie Testosteroncypionat , Testosteronenantat und Nandrolondecanoat wirksam ist und eine ähnliche Pharmakokinetik wie die intramuskuläre Injektion aufweist.

Subkutanes Implantat

Testosteron kann in Form eines subkutanen Pelletimplantats verabreicht werden .

Die Bioverfügbarkeit von Testosteron bei Verabreichung als subkutanes Pelletimplantat beträgt praktisch 100 %. Der Testosteronspiegel variiert zwischen den einzelnen Personen erheblich, ist jedoch innerhalb der einzelnen Personen ziemlich konstant. Die Absorptionshalbwertszeit von subdermalen Testosteronimplantaten beträgt 2,5 Monate. Das Wechselintervall beträgt alle vier bis sechs Monate. Es wurde festgestellt, dass ein einzelnes 50 mg Testosteron-Pellet, das alle 4 bis 6 Monate implantiert wird, bei Frauen zu Testosteronspiegeln von 70 bis 90 ng/dl führt.

Intravenöse Injektion

Testosteronester wie Testosteronenanthat werden im Blut so schnell zu Testosteron hydrolysiert, dass Testosteron und Testosteronenanthat bei intravenöser Injektion eine nahezu identische Pharmakokinetik aufweisen .

Allgemeines

Absorption

Die orale Bioverfügbarkeit von Testosteron ist sehr gering. Die Bioverfügbarkeit von oralem Testosteronundecanoat beträgt 3 bis 7 %. Topische Testosterongele haben eine Bioverfügbarkeit von etwa 8 bis 14%, wenn sie an empfohlenen Hautstellen wie Bauch, Armen, Schultern und Oberschenkeln verabreicht werden. Die Bioverfügbarkeit von Testosteron durch subkutane Implantation beträgt praktisch 100 %. Die Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln, die intramuskulär verabreicht werden, beträgt in der Regel fast 95 %.

Verteilung

Im Kreislauf sind 97,0 bis 99,5 % des Testosterons an Plasmaproteine ​​gebunden , 0,5 bis 3,0 % ungebunden. Es ist fest an SHBG und schwach an Albumin gebunden . Von zirkulierendem Testosteron sind 30 bis 44 % an SHBG gebunden, während 54 bis 68 % an Albumin gebunden sind. Ungebundenes Testosteron wird als freies Testosteron und an Albumin gebundenes Testosteron als bioverfügbares Testosteron bezeichnet . Im Gegensatz zu an SHBG gebundenem Testosteron ist bioverfügbares Testosteron so schwach an Plasmaproteine ​​gebunden, dass es ähnlich wie freies Testosteron zumindest bis zu einem gewissen Grad biologisch aktiv sein kann. Wenn kollektiv referenziert (dh frei, bioverfügbar und SHBG-gebunden), wird zirkulierendes Testosteron als Gesamttestosteron bezeichnet .

Stoffwechsel

v t e Testosteron Stoffwechsel beim Menschen Dieses Diagramm veranschaulicht die Stoffwechselwege, die am Stoffwechsel von Testosteron beim Menschen beteiligt sind. Zusätzlich zu den Transformationen in dem Diagramm gezeigt, Konjugation über Sulfatierung und Glucuronidierung tritt mit Testosteron und Metaboliten , die eine oder mehr zur Verfügung haben Hydroxyl (-OH) Gruppen .

Testosteron wird metabolisiert hauptsächlich in der Leber hauptsächlich (90%) durch Reduktion über 5α- und 5β-Reduktase und Konjugation über Glucuronidierung und Sulfatierung . Die wichtigsten Harn- Metaboliten von Testosteron sind androsterone Glucuronid und Etiocholanolon Glucuronid .

Die Eliminationshalbwertszeit von Testosteron hängt vom Verabreichungsweg und der Formulierung ab und davon, ob es verestert ist oder nicht. Die Eliminationshalbwertszeit von Testosteron im Blut oder durch intravenöse Injektion beträgt nur etwa 10 Minuten. Umgekehrt haben Testosteron und Testosteronester in Öllösung oder kristalliner wässriger Suspension, die durch intramuskuläre oder subkutane Injektion verabreicht werden , aufgrund der langsamen Freisetzung von der Injektionsstelle viel längere Halbwertszeiten im Bereich von Tagen bis Monaten.

Beseitigung

Testosteron und seine Metaboliten werden eliminiert im Urin . Es wird ausgeschieden hauptsächlich als androsterone Glucuronid und Etiocholanolon Glucuronid . Es wird auch in geringem Maße als andere Konjugate wie Testosteronglucuronid (1%), Testosteronsulfat (0,03 %) und Androstandiolglucuronide ausgeschieden . Nur eine sehr geringe Menge Testosteron (weniger als 0,01 %) wird unverändert im Urin gefunden.

Siehe auch

• Pharmakodynamik von Östradiol
• Pharmakokinetik von Östradiol
• Pharmakodynamik von Progesteron
• Pharmakokinetik von Progesteron

Verweise

Weiterlesen

• Behre, Hermann M.; Nieschlag, Eberhard; Nieschlag, Eberhard; Behre, Hermann M.; Nieschlag, Susan (26. Juli 2012). „Testosteronpräparate für die klinische Anwendung bei Männern“. Bei Eberhard Nieschlag; Hermann M. Behre; Susan Nieschlag (Hrsg.). Testosteron: Aktion, Mangel, Substitution . Cambridge University Press. S. 309–335. doi : 10.1017/CBO9781139003353.016 . ISBN 978-1-107-01290-5.
• Byrne, MM; Nieschlag, E. (2017). „Androgene: Pharmakologische Verwendung und Missbrauch“. doi : 10.1016/B978-0-12-809324-5.03356-3 . Cite Journal erfordert |journal=( Hilfe )