Pharmakokinetik von Progesteron - Pharmacokinetics of progesterone

Pharmakokinetik von Progesteron

Klinische Daten
Wege Verwaltung	• Durch den Mund ( Kapsel ) • Sublingual ( Tablette ) • Transdermal ( Creme , Gel ) • Vaginal (Kapsel, Tablette, Gel, Zäpfchen , Ring ) • Rektal (Zäpfchen) • IM- Injektion ( Öllösung ) • SC- Injektion ( wässrige Lösung ) . ) • Intrauterin ( IUP )
Wirkstoffklasse	Gestagen ; Antimineralcorticoid ; Neurosteroid
Pharmakokinetische Daten
Bioverfügbarkeit	Oral: <2,4 % Vaginal: 4–8 %
Proteinbindung	98–99 %: • Albumin : 80 % • CBG : 18 % • SHBG : <1 % • Frei: 1–2 %
Stoffwechsel	Hauptsächlich Leber : • 5α- und 5β-Reduktase • 3α- und 3β-HSD • 20α- und 20β-HSD • Konjugation • 17α-Hydroxylase • 21-Hydroxylase • CYPs (zB CYP3A4 )
Metaboliten	• Dihydroprogesterone • Pregnanolone • Pregnanediole • 20α-Hydroxyprogesteron • 17α-Hydroxyprogesteron • Pregnanetriole • 11-Deoxycorticosteron (Und Glucuronid / Sulfat- Konjugate )
Beseitigung Halbwertszeit	• Oral: 5–10 Stunden (mit Nahrung) • Sublingual: 6–7 Stunden • Vaginal: 14–50 Stunden • Transdermal: 30–40 Stunden • IM : 20–28 Stunden • SC : 13–18 Stunden • IV : 3 -90 Minuten
Ausscheidung	Galle und Urin

Die Pharmakokinetik von Progesteron betrifft die Pharmakodynamik , Pharmakokinetik und verschiedene Verabreichungswege von Progesteron .

Progesteron ist ein natürlich vorkommendes und bioidentisches Gestagen oder ein Agonist des Progesteronrezeptors , dem biologischen Ziel von Gestagenen wie endogenem Progesteron . Progesteron hat auch eine antimineralocorticoide und inhibitorische neurosteroide Aktivität, während es eine geringe oder keine glucocorticoide oder antiandrogene Aktivität und keine androgene Aktivität zu haben scheint . Aufgrund seiner progestogenen Aktivität hat Progesteron funktionelle antiöstrogene Wirkungen in bestimmten Geweben wie der Gebärmutter , dem Gebärmutterhals und der Vagina . Darüber hinaus hat Progesteron antigonadotrope Wirkung aufgrund seiner gestagene Aktivität und hemmen kann Fruchtbarkeit und suppress Sexualhormon Produktion . Progesteron unterscheidet sich von Progestinen ( synthetischen Gestagenen ) wie Medroxyprogesteronacetat und Norethisteron , was Auswirkungen auf die Pharmakodynamik und Pharmakokinetik sowie Wirksamkeit , Verträglichkeit und Sicherheit hat .

Progesterone ergriffen werden kann , durch den Mund , in durch die Vagina und durch Injektion in Muskel oder Fett , unter anderen Routen. Als Arzneimittel sind auch ein Progesteron-Vaginalring und ein Progesteron- Intrauterinpessar erhältlich.

Normale Werte

Progesteron wird als Teil einer Hormonersatztherapie bei Menschen mit niedrigem Progesteronspiegel und aus anderen Gründen verwendet. Zum Vergleich mit normalen physiologischen Umständen beträgt der Progesteronspiegel in der Lutealphase 4 bis 30 ng/ml, während der Progesteronspiegel in der Follikelphase 0,02 bis 0,9 ng/ml, der Menopausenspiegel 0,03 bis 0,3 ng/ml und der Progesteronspiegel beträgt bei Männern sind es 0,12 bis 0,3 ng/ml. Während der Schwangerschaft beträgt der Progesteronspiegel in den ersten 4 bis 8 Wochen 25 bis 75 ng/ml, und der Progesteronspiegel beträgt typischerweise etwa 140 bis 200 ng/ml zum Termin. Die Produktion von Progesteron im Körper in der Spätschwangerschaft beträgt etwa 250 mg pro Tag, wovon 90% in den mütterlichen Kreislauf gelangen.

Verabreichungswege

Die Pharmakokinetik von Progesteron hängt vom Verabreichungsweg ab . Das Medikament wird in der Form von zugelassenem Öl -gefüllten Kapseln mikronisiertes Progesteron zur Aufnahme oraler Verabreichung , die als „mikronisiertes Progesteron oral“ ( „OMP“) oder einfach „oral Progesteron“. Es ist auch in der Form von verfügbaren vaginale oder rektale Suppositorien , vaginale Gele , Öl - Lösungen für die intramuskuläre Injektion , und wässrige Lösungen für eine subkutane Injektion , unter anderem.

Verabreichungswege , auf denen Progesteron verwendet wurde , umfassen orale , intranasale , transdermale , vaginale , rektale , intramuskuläre , subkutane und intravenöse Injektionen . Es wurde festgestellt, dass orales Progesteron dem vaginalen und intramuskulären Progesteron in Bezug auf Resorption (niedrig) und Clearance (schnell) unterlegen ist . Vaginal Progesteron ist in den Formen von Progesteron verfügbar Gel , Ringen , und Suppositorien oder Pessare . Vorteile von intravaginalem Progesteron gegenüber oraler Verabreichung umfassen eine hohe Bioverfügbarkeit , schnelle Resorption , Vermeidung des First-Pass-Metabolismus , anhaltende Plasmakonzentrationen und eine lokale endometriale Wirkung, während Vorteile von intravaginalem Progesteron im Vergleich zur intramuskulären Injektion eine größere Bequemlichkeit und das Fehlen von Schmerzen an der Injektionsstelle umfassen.

Es wurde festgestellt, dass intranasales Progesteron als Nasenspray beim Erreichen therapeutischer Spiegel wirksam ist und nicht mit einer Nasenreizung, sondern mit einem unangenehmen Geschmack des Sprays verbunden war. Die rektale, intramuskuläre und intravenöse Verabreichung kann insbesondere für die Langzeitbehandlung unbequem sein. Die Plasmaspiegel von Progesteron sind trotz der unterschiedlichen Verabreichungswege nach vaginaler und rektaler Verabreichung ähnlich, und die rektale Verabreichung ist eine Alternative zu vaginalem Progesteron bei vaginalen Infektionen , Blasenentzündungen , frischer Geburt oder wenn Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung angewendet werden. Die intramuskuläre Injektion von Progesteron kann viel höhere Progesteronspiegel erreichen als normale Lutealphasenkonzentrationen und Spiegel, die mit anderen Verabreichungswegen erreicht werden.

Mündliche Verabreichung

Methodische Fragen im Studium

Das Wissen über die Pharmakokinetik von oralem Progesteron wurde durch den Einsatz fehlerhafter analytischer Techniken erschwert . Wenn Progesteron oral eingenommen wird, treten aufgrund des First-Pass-Metabolismus sehr hohe Spiegel seiner Metaboliten auf. In den meisten früheren Studien wurde eine Methode verwendet, die als Immunoassay (IA) bekannt ist, um den Progesteronspiegel zu messen. IA ohne chromatographische Trennung (CS) weist jedoch eine hohe Kreuzreaktivität auf und kann nicht zwischen Progesteron und Metaboliten wie Allopregnanolon und Pregnanolon unterscheiden . Infolgedessen haben Studien, die die Pharmakokinetik von oralem Progesteron unter Verwendung von IA untersucht haben, falsch hohe Progesteronspiegel und ungenaue abhängige pharmakokinetische Parameter berichtet.

Vergleichende Studien mit zuverlässigen und genauen Methoden wie Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie (LC-MS) und IA in Verbindung mit adäquater CS haben ergeben, dass IA ohne CS die Progesteronspiegel um das 5- bis 8-fache überschätzt. Aus diesem Grund ist die Verwendung zuverlässiger Assays bei der Untersuchung der Pharmakokinetik von oralem Progesteron unabdingbar, und die Kenntnis dieser methodischen Fragen ist ebenfalls unerlässlich für ein genaues Verständnis der Pharmakokinetik von oralem Progesteron. Umgekehrt sind die gleichen Probleme nicht auf parenterale Wege von Progesteron, wie vaginale Verabreichung und intramuskuläre Injektion, anwendbar, da diese Wege keinem ersten Durchgang unterliegen und relativ geringe Mengen an Progesteron-Metaboliten gebildet werden.

Absorption, Bioverfügbarkeit und Spiegel

Die orale Bioverfügbarkeit von Progesteron ist sehr gering. In Studien mit IA wurde die Bioverfügbarkeit von oralem Progesteron im Allgemeinen mit weniger als 10 % gemessen, wobei eine Studie Werte von 6,2 bis 8,6 % berichtete. Diese Werte sind jedoch Überschätzungen; Eine Studie mit LC-MS ergab, dass die Bioverfügbarkeit von oralem Progesteron im Vergleich zu vaginalem Progesteron-Gel nur 2,4 % betrug. Darüber hinaus war dies nicht relativ zum Standard von Progesteron durch intramuskuläre Injektion, das eine viel höhere Bioverfügbarkeit als vaginales Progesteron aufweist. Die sehr geringe Bioverfügbarkeit von oralem Progesteron ist darauf zurückzuführen, dass es aus dem Magen-Darm-Trakt schlecht resorbiert wird und massiv verstoffwechselt wird , was beim ersten Durchgang durch die Leber zu einer fast vollständigen Inaktivierung führt . Aufgrund seiner schlechten oralen Bioverfügbarkeit müssen sehr hohe Dosen von Progesteron auf oralem Weg verwendet werden, um signifikante zirkulierende Progesteronspiegel zu erreichen. Darüber hinaus wird orales Progesteron heute immer mikronisiert und in Öl suspendiert. Dies verbessert die Bioverfügbarkeit von oralem Progesteron im Vergleich zu einfach gemahlenem Progesteron signifikant und ermöglicht die Verwendung in praktischen Dosen. Wenn der Begriff "orales Progesteron" verwendet wird, wird klinisch und, wenn nicht anders angegeben, fast immer auf mikronisiertes Progesteron, suspendiert in Öl , Bezug genommen .

Mikronisierung ist der Prozess der Verringerung des durchschnittlichen Durchmessers der Partikel eines festen Materials. Durch die Mikronisierung von Progesteron werden seine Partikel kleiner (hauptsächlich <10 μM) und seine Oberfläche vergrößert, wodurch die Aufnahme aus dem Darm verbessert wird . Die Suspension und partielle Solubilisierung von Progesteron in Öl mit mittel- bis langkettigen Fettsäuren verbessert ebenfalls die Bioverfügbarkeit von oralem Progesteron. Progesteron ist eine lipophile Verbindung und es wurde vermutet, dass die Suspension von Progesteron in Öl seine Absorption durch das Lymphsystem verbessern kann , wodurch ein Teil des oralen Progesterons den ersten Durchgang durch die Leber umgehen und somit seine Bioverfügbarkeit erhöht wird. Im Vergleich zu einfach gemahlenem Progesteron waren die Spitzenwerte von Progesteron nach einer oralen Einzeldosis von 200 mg durch Mikronisierung um das 1,4-Fache, durch Suspension in Öl um das 1,2-Fache und durch die Kombination von Mikronisierung und Suspension in Öl um das 3,2-Fache erhöht. Orales mikronisiertes Progesteron, das in Öl suspendiert ist, wird schnell und fast vollständig aus dem Darm resorbiert. Die Bioverfügbarkeit von oralem Progesteron ist stark interindividuell schwankend. Da Progesteron aufgrund seiner geringen Bioverfügbarkeit (bis zur Einführung von oralem mikronisiertem Progesteron in ölgefüllten Gelatinekapseln 1980) über viele Jahrzehnte nicht oral angewendet wurde, wurden orale Gestagene ( synthetische Gestagene) mit verbesserter Stoffwechselstabilität und hoher oraler Bioverfügbarkeit entwickelt und haben wurde stattdessen klinisch verwendet.

Wenn orales Progesteron in typischen klinischen Dosierungen verwendet wird, werden mit zuverlässigen Methoden nur sehr niedrige Progesteronspiegel gemessen. Nach Einzeldosen von oralem Progesteron wurden mit LC-MS, Flüssigkeitschromatographie-Tandem-Massenspektrometrie (LC-MS/ MS) und IA mit adäquatem CS. In einer solchen Studie blieben die Progesteronspiegel, obwohl die maximalen Progesteronspiegel 2,2 ng/ml nach einer oralen Einzeldosis von 100 mg Progesteron betrugen, für weniger als etwa 4 Stunden signifikant erhöht, und die durchschnittlichen Progesteronspiegel über einen Zeitraum von 24 Stunden waren nur 0,14 ng/ml. Zum Vergleich: normale Progesteronspiegel während der Lutealphase des Menstruationszyklus mit LC-MS/MS liegen bei 6,7 bis 22,2 ng/ml. Wenn IA allein verwendet wurde, um Progesteronspiegel mit oralem Progesteron zu messen, wurden weit höhere Spitzenwerte von 6,5 bis 10,2 ng/ml, 13,8 bis 19,9 ng/ml und 32,3 bis 49,8 ng/ml nach einmaligen 100, 200 und beobachtet 300 mg Dosen bzw. Eine IA-basierte Studie berichtete sogar von maximalen Progesteronspiegeln von 16 bis 626 ng/ml (im Mittel 247 ng/ml) mit einer Einzeldosis von 300 mg oralem Progesteron.

Wenn orales Progesteron mit Nahrung eingenommen wird, anstatt zu nüchtern, sind die Spitzen- und Gesamt-Progesteronspiegel signifikant höher. Eine Studie mit LC-MS/MS ergab, dass bei Einnahme von 100 mg oralem Progesteron innerhalb von 30 Minuten nach Beginn einer fettreichen Mahlzeit die Spitzenwerte von Progesteron um das 2,6-Fache und die Flächen-unter-der-Kurve- Werte um das 1,8-Fache höher waren höher im Vergleich zur Einnahme im nüchternen Zustand. In einer anderen Studie waren die Spitzenwerte von Progesteron um das 5-Fache und die Flächen-unter-der-Kurve-Werte um das 2-Fache erhöht, wenn 200 mg orales Progesteron mit Nahrung eingenommen wurden. In dieser Studie wurde jedoch die unzuverlässige Methode der IA verwendet, um den Progesteronspiegel zu quantifizieren. Obwohl die Bioverfügbarkeit von oralem Progesteron erhöht ist, wenn es mit Nahrung eingenommen wird, ist seine Gesamtbioverfügbarkeit immer noch gering, selbst wenn es mit IA gemessen wird. Es wurde vermutet, dass die Verbesserung des Progesteronspiegels bei Einnahme von oralem Progesteron mit Nahrung auf eine verbesserte Lymphabsorption zurückzuführen ist, die es oralem Progesteron ermöglicht, den First-Pass-Metabolismus teilweise zu umgehen.

Elimination und Dauer

Die Progesteronspiegel mit oralem Progesteron wurden mit der unzuverlässigen Methode der IA als 12 bis 24 Stunden lang erhöht gemessen. Unabhängig von der Testmethode treten Spitzenwerte von Progesteron nach einer oralen Gabe von Progesteron nach etwa 1 bis 3 Stunden auf. Die Eliminationshalbwertszeit von Progesteron im Kreislauf ist mit etwa 3 bis 90 Minuten sehr kurz. Frühere Studien mit IA haben eine überschätzte Eliminationshalbwertszeit von oralem Progesteron von etwa 16 bis 18 Stunden berichtet. Nachfolgende, zuverlässige Studien mit Hochleistungsflüssigkeitschromatographie – Tandem-Massenspektrometrie (HPLC-MS/MS) und ähnlichen Methoden berichteten von einer Eliminationshalbwertszeit von Progesteron mit oralem Progesteron von etwa 4,6 bis 5,2 Stunden und von 9,98 Stunden bei Einnahme mit Nahrung. Aufgrund der kurzen Halbwertszeit und Wirkdauer von oralem Progesteron kann es in geteilten Dosen zwei- oder dreimal täglich eingenommen werden.

First-Pass-Effekt und Neurosteroide

Progesteron-, Allopregnanolon- und Pregnanolonspiegel bei prämenopausalen Frauen nach einer Einzeldosis von 200 mg oralem Progesteron oder 400 mg vaginalem Progesteron (als Zäpfchen ). Allopregnanolon- und Pregnanolon-Spiegel wurden durch GC-MS bestimmt , während Progesteron-Spiegel durch IA mit chromatographischer Trennung über LC-MS bestimmt wurden .

Progesteron wird zu Allopregnanolon und Pregnanolon metabolisiert, die Neurosteroide und Potentiatoren des GABA _A -Rezeptors sind . Die Umwandlung von Progesteron in diese Stoffwechselprodukte wird katalysiert durch die Enzyme 5α- und 5β-Reduktase und 3α-Hydroxysteroid - Dehydrogenase , und vor allem in der auftritt Leber , sondern tritt auch in der reproduktiven endokrinen Geweben , die Haut , das Gehirn und anderen Geweben. Aufgrund des ausgedehnten First-Pass-Metabolismus mit oralem Progesteron werden etwa 80 bis 90 % oder mehr des Progesterons schnell in diese Metaboliten umgewandelt, und folglich werden massive Mengen dieser Neurosteroide gebildet und zirkulieren im Körper und im Gehirn. Es ist aus diesem Grund , dass häufigsten berichteten Nebenwirkungen von oralen Progesteron sind Schwindel , Schläfrigkeit , Sedierung , Somnolenz und Müdigkeit . Sowohl orale als auch ausreichend hohe Dosen von intramuskulärem Progesteron können diese beruhigenden Wirkungen hervorrufen. Im Vergleich zu oralem Progesteron wurde jedoch festgestellt, dass die Spiegel dieser Neurosteroide bei parenteralen Verabreichungswegen wie vaginalem und intramuskulärem Progesteron sehr niedrig sind. Wie bei der Bioverfügbarkeit von oralem Progesteron gibt es eine hohe interindividuelle Variabilität in der Bildung und im Spiegel von Allopregnanolon und Pregnanolon mit oralem Progesteron. Infolgedessen können einige Personen mit oralem Progesteron beträchtliche zentraldämpfende Wirkungen erfahren, während andere solche Wirkungen minimal erfahren können.

Bei oraler Gabe von Progesteron zirkulieren Allopregnanolon und Pregnanolon in höheren Konzentrationen als Progesteron. Diese Neurosteroid-Metaboliten von Progesteron haben relativ kurze biologische Halbwertszeiten im Kreislauf . Aus diesem Grund gibt es dramatische und stark supraphysiologische Spitzen der Allopregnanolon- und Pregnanolon-Konzentrationen, gefolgt von steilen Abfallen mit jeder oralen Einnahme von Progesteron. Als solche schwanken die Neurosteroidspiegel erheblich (z. B. 15-fach im Fall von Allopregnanolon) und auf unphysiologische Weise bei einer oralen Progesterontherapie. Darüber hinaus erhöht der Verzehr von Nahrung mit oralem Progesteron seine Resorption um das Zweifache, und dies kann auch die Schwankungen der Neurosteroidspiegel weiter verstärken, insbesondere wenn die Nahrungsaufnahme mit Progesteron von Dosis zu Dosis nicht konsistent ist.

Im Gegensatz zur oralen Verabreichung vermeidet parenterales Progesteron, wie bei vaginaler Verabreichung, den First-Pass-Effekt und ist weder mit supraphysiologischen Spiegeln von Neurosteroid-Metaboliten noch mit Spitzen oder starken Schwankungen der Neurosteroidspiegel verbunden. Anstelle der oralen Verabreichung können parenterale Wege verwendet werden, um Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Neurosteroidfluktuationen zu vermeiden, wenn sie sich als problematisch erweisen. Niedrigere Dosen von oralem Progesteron (z. B. 100 mg/Tag) sind auch mit einer relativ verringerten Bildung von Neurosteroid-Metaboliten verbunden und können in ähnlicher Weise dazu beitragen, solche Nebenwirkungen zu lindern. Darüber hinaus wurde festgestellt , dass der 5α-Reduktase-Inhibitor Dutasterid , der die Produktion von Allopregnanolon (aber nicht von Pregnanolon) aus Progesteron blockiert, die Symptome des prämenstruellen Syndroms verringert.

Pregnenolon , ein rezeptfreies Nahrungsergänzungsmittel und ein enges Analogon von Progesteron, wird bei oraler Verabreichung ähnlich wie Progesteron weitgehend in Neurosteroide wie Allopregnanolon und Pregnenolon umgewandelt. Umgekehrt wurde dies bei der transdermalen Verabreichung von Pregnenolon nicht beobachtet.

Klinische progestogene Potenz und Wirkung

Aufgrund von Studien, in denen IA verwendet wurde, wurde viele Jahre lang fälschlicherweise angenommen, dass orales Progesteron leicht Progesteronspiegel in der Lutealphase oder darüber hinaus erreichen und erhebliche progestogene Wirkungen hervorrufen könnte. Tatsächlich scheinen die sehr niedrigen Progesteronspiegel bei oraler Verabreichung, gemessen mit zuverlässigen Methoden wie der LC-MS, für eine robuste gestagene Wirkung nicht ausreichend zu sein. Dies wird dadurch belegt, dass im Gegensatz zu fast allen Gestagenen ein erhöhtes Risiko für Endometriumkarzinome beobachtet wird, wenn orales Progesteron mit einem Östrogen in der Hormontherapie der Wechseljahre kombiniert wird. Dieses Ergebnis legt nahe, dass typische klinische Dosen von oralem Progesteron für einen vollständigen Schutz des Endometriums nicht ausreichen. Trotz der sehr niedrigen erreichten Progesteronspiegel sind jedoch typische klinische Dosen von oralem Progesteron wirksam, um eine Östrogen-induzierte Endometriumhyperplasie zu verhindern . Andererseits bewirkt orales Progesteron keine vollständige endometriale sekretorische Transformation und wird als ungeeignet zur Verwendung bei der assistierten Reproduktion angesehen , während vaginales und intramuskuläres Progesteron wirksam sind. Selbst 600 mg/Tag orales Progesteron, was eine sehr hohe Dosierung ist, führt nicht zu vollständigen Veränderungen des Endometriums in der Lutealphase, obwohl Berichten zufolge Dosen von 300 bis 600 mg/Tag orales Progesteron zur Unterstützung der Luteal bei der assistierten Reproduktion verwendet wurden. Die Forschung, ob orales nicht-mikronisiertes Progesteron eine thermogene Wirkung hat, hat in verschiedenen Studien widersprüchliche Ergebnisse gezeigt.

Die niedrigen Progesteronspiegel bei oralem Progesteron können auch die Unterschiede im Risiko für Brustkrebs und venöse Thromboembolien im Vergleich zu Gestagenen erklären , wenn sie bei postmenopausalen Frauen zu einer Östrogentherapie hinzugefügt werden. Solche Risiken werden durch Progestine erhöht, die ähnlich wie Progesteron PR-Agonisten sind, aber von oralem Progesteron weniger oder gar nicht erhöht wurden. Da typische klinische Dosen von oralem Progesteron sehr niedrige Progesteronspiegel erreichen und eine Progesterontherapie mit Progesteronspiegeln in der Lutealphase in ausreichend großen klinischen Studien nie richtig bewertet wurde, wurde gesagt, dass sich Progesteron irgendwie von Gestagenen unterscheidet und nicht ansteigt das Risiko für Brustkrebs oder venöse Thromboembolien ist unbegründet. Darüber hinaus wäre es in Ermangelung ausreichender gegenteiliger Daten sinnvoll, Progesteron als potenzieller Risikofaktor für solche Komplikationen zumindest als gleichwertig mit Gestagenen zu betrachten. Tatsächlich deutet die präklinische Forschung auf eine krebserzeugende Rolle von Progesteron in der Brust hin , und die französische E3N-Studie beobachtete ein signifikant höheres Brustkrebsrisiko mit Östrogen- und oraler Progesterontherapie bei postmenopausalen Frauen nach längerer (>5-jähriger) Verabreichung. Dies steht möglicherweise im Einklang mit einer schwachen proliferativen Wirkung von oralem Progesteron auf die Brüste, so dass eine längere Expositionsdauer erforderlich sein kann, damit sich ein erhöhtes Brustkrebsrisiko manifestiert.

Formulierung mit verzögerter Freisetzung

Eine Tablettenformulierung von oralem mikronisiertem Progesteron mit verzögerter Wirkstofffreisetzung (auch bekannt als "oral natural micronized progesterone Depot" oder "oral NMP SR") wurde in Indien unter den Markennamen Dubagest SR, Gestofit SR und Susten SR unter anderem vermarktet . Es zeigt ein langsames und gleichmäßiges Profil der Progesteronfreisetzung über 24 Stunden und hat eine Eliminationshalbwertszeit von 18 Stunden. Dies führt zu gleichmäßigeren und anhaltenderen Progesteronspiegeln sowie zu einer Minimierung der neurosteroidbedingten Nebenwirkungen von oralem Progesteron wie Sedierung.

Bukkale Verabreichung

Progesteron wurde für die bukkale Verabreichung untersucht . Das Medikament wurde in Form von Mund vermarkteten Tabletten unter den Markennamen Progesterone Lingusorbs, Lutocylol, Membrettes und Syngestrets. Die klinische Dosierung von bukkalem Progesteron wurde mit 10 bis 50 mg/Tag relativ zu 5 bis 60 mg/Tag bei intramuskulärer Injektion beschrieben .

Sublinguale Verabreichung

Progesteronspiegel (P4) nach einer einzelnen sublingualen (SL) Dosis von 50 oder 100 mg Progesteron in einer Suspension bei Frauen.

Eine mikronisierte Tablettenformulierung von Progesteron, die unter dem Markennamen Luteina vertrieben wird, ist für die sublinguale Verabreichung zusätzlich zur vaginalen Verabreichung indiziert und für die Verwendung in Polen und der Ukraine zugelassen . Sublinguales Progesteron kann auch in Apotheken in Ländern wie den Vereinigten Staaten erhältlich sein . Progesteron wird auf sublingualem Weg in Dosierungen von 50 bis 150 mg drei- bis viermal täglich verwendet. Es wurde festgestellt, dass eine einzelne sublinguale Dosis von 100 mg Luteina nach 1 bis 4 Stunden einen mittleren Progesteron-Spitzenspiegel von 13,5 ng/ml mit einer Eliminationshalbwertszeit von etwa 6 bis 7 Stunden erreicht.

Eine Reihe anderer Studien hat auch die Anwendung von Progesteron durch sublinguale Verabreichung untersucht . Ältere Studien haben auch sublinguales Progesteron untersucht. Eine Studie mit sublingualem Progesteron zur Lutealunterstützung bei Patienten, die sich einem Embryotransfer unterziehen , ergab, dass nach sublingualer Verabreichung von 50 oder 100 mg Progesteron, gelöst in einer 1-ml-Suspension, die maximalen Progesteronspiegel in 30 bis 60 Minuten erreicht wurden und im Durchschnitt 17,61 ± 3,78 ng . betrugen /ml mit der 100-mg-Dosis. Die Dauer war jedoch kurz, mit Spiegeln von weniger als 5 ng/ml nach 6 Stunden, und eine erneute Verabreichung musste zwei- oder dreimal täglich durchgeführt werden, um einen angemessenen zirkulierenden Progesteronspiegel über den Tag hinweg aufrechtzuerhalten. Eine andere Studie ergab, dass sublinguales Progesteron in einer Dosis von 400 mg alle 8 Stunden verabreicht werden musste, um zirkulierende Spiegel zu erreichen, die denen ähnlich sind, die von 100 mg/Tag intramuskulärem Progesteron produziert werden. Eine Studie verabreichte dreimal täglich 400 mg sublinguales Progesteron und erreichte durchschnittliche Progesteronspiegel von 57,8 ± 37,4 ng/ml, die denen ähnlich waren, die von 50 mg/Tag intramuskulärem Progesteron produziert werden.

Intranasale Verabreichung

Progesteron wurde in einer Studie auf intranasalem Weg in Form eines Nasensprays untersucht. Der Progesteronspiegel war niedrig und hinsichtlich der Veränderungen des Endometriums unzureichend.

Transdermale Verabreichung

Progesteron zur transdermalen Verabreichung ist von der FDA in den USA nicht zugelassen. Mehrere pharmazeutische Unternehmen haben die Entwicklung systemischer transdermaler Progesteronformulierungen verfolgt, aber letztendlich wurde keine erfolgreich entwickelt und für den klinischen Gebrauch eingeführt. Obwohl keine Formulierungen von transdermalem Progesteron für die systemische Anwendung zugelassen sind, ist eine 1%ige topische Gelformulierung von Progesteron zur lokalen Anwendung auf der Brust zur Behandlung von Brustschmerzen unter dem Markennamen Progestogel in verschiedenen Ländern zugelassen.

Obwohl keine Formulierungen von transdermalen Progesteron zur systemischen Anwendung zugelassen sind, ist in Form von verfügbaren transdermalen Progesteron Cremes und Gelen aus benutzerdefinierter Compoundierung Apotheken in einigen Ländern und ist auch over-the-counter ohne Rezept in den Vereinigten Staaten. Transdermales Progesteron wurde von Tausenden von Frauen als Bestandteil der Hormontherapie in den Wechseljahren in den Vereinigten Staaten und Europa verwendet. Diese Produkte sind jedoch nicht reguliert und wurden nicht klinisch getestet , wobei oft wenig über ihre Pharmakokinetik bekannt ist. Darüber hinaus kann sich die Absorption von transdermalem Progesteron aufgrund stark variierender Inhaltsstoffe von Formulierung zu Formulierung erheblich unterscheiden. Darüber hinaus ist die systemische Wirksamkeit von transdermalem Progesteron bei der Herbeiführung therapeutischer progestogener Wirkungen, vor allem eines angemessenen Schutzes des Endometriums gegen Östrogene , umstritten.

Einige unregulierte transdermale Progesteronprodukte enthalten "Wild Yamsextrakt" aus Dioscorea villosa , aber es gibt keinen Beweis dafür, dass der menschliche Körper seinen Wirkstoff ( Diosgenin , das Pflanzensteroid, das chemisch umgewandelt wird, um Progesteron industriell zu produzieren) in Progesteron umwandeln kann.

Aufnahme und Verteilung

Progesteronspiegel, gemessen mittels LC-MS/MS während der Behandlung mit 200 mg/Tag oralem Progesteron oder rezeptfreier 80 mg/Tag transdermaler Progesteroncreme (Pro-Gest) bei postmenopausalen Frauen.

Die Hautdurchlässigkeit einer Verbindung basiert auf ihren physikalisch-chemischen Eigenschaften, insbesondere Lipophilie und Hydrophilie . Im Allgemeinen ist die Hautdurchlässigkeit umso geringer , je mehr polare Gruppen , beispielsweise Hydroxylgruppen , die in einem Steroid vorhanden sind, und daher je hydrophiler und weniger lipophil es ist. Aus diesem Grund haben Progesteron und Östron eine höhere Hautdurchlässigkeit, Östradiol eine mäßige Hautdurchlässigkeit und Östriol und Cortisol haben eine geringere Hautdurchlässigkeit. Die transdermale Bioverfügbarkeit von Progesteron, das auf die Brüste aufgetragen wird, beträgt ungefähr 10 %. Dies entspricht ungefähr der allgemeinen transdermalen Absorption von Östradiol und Testosteron, obwohl sie auf andere Hautstellen angewendet wird. Die Applikationsstelle von transdermalem Progesteron kann seine Resorption beeinflussen. Eine Studie beobachtete einen signifikanten Anstieg der zirkulierenden Progesteronspiegel kurz nach der Verabreichung, wenn es als transdermale Salbe auf die Brüste aufgetragen wurde, aber nicht, wenn es auf andere Bereiche wie Oberschenkel oder Bauch aufgetragen wurde .

Während Östradiol in Konzentrationen im pikomolaren Bereich (pg/ml) zirkuliert, zirkuliert Progesteron in Konzentrationen im nanomolaren Bereich (ng/ml), und es ist eine relativ hohe Dosis erforderlich, um diese Spiegel zu erreichen. Während der Lutealphase synthetisiert der Körper durchschnittlich etwa 25 mg Progesteron pro Tag. Es wird behauptet, dass diese relativ große Gewichtsmenge etwa 50 % des Körpers als Absorptionsfläche benötigt, um aufgrund seiner Absorptionsmechanik eine ähnliche Menge an Progesteron abzugeben. Daher kann der transdermale Weg nicht ohne weiteres adäquate zirkulierende Progesteronspiegel erreichen, und dies macht transdermales Progesteron für eine systemische Therapie unpraktisch. Klinische Studien haben bei der Anwendung von transdermalem Progesteron nur sehr geringe zirkulierende Progesteronspiegel gefunden, und diese Spiegel gelten als unzureichend, um dem Endometrium einen Schutz gegen Östrogene zu verleihen. Der Bereich der zirkulierenden Progesteronspiegel, der in klinischen Studien mit verschiedenen Formulierungen und Dosierungen von transdermalem Progesteron beobachtet wurde, liegt zwischen 0,38 und 3,5 ng/ml.

Obwohl mit transdermalem Progesteron sehr niedrige Progesteronspiegel im venösen Blut beobachtet wurden, wurden unerwarteterweise sehr hohe und tatsächlich stark supraphysiologische Progesteronspiegel im Speichel und im Kapillarblut gefunden . In einer Studie waren die Progesteronspiegel im Speichel und im Kapillarblut um das 10- bzw. 100-Fache höher als im venösen Blut. Die beobachteten Progesteronspiegel im Speichel lagen im Bereich von 2,9 bis 2.840 ng/ml. Die hohen Speichel- und Kapillarblutspiegel von Progesteron deuten darauf hin, dass trotz niedriger zirkulierender Progesteronspiegel eine systemische Verteilung von Progesteron und eine beträchtliche Exposition einiger Gewebe gegenüber dem Hormon mit transdermalem Progesteron irgendwie auftreten können. Die wenigen klinischen Studien, die die Auswirkungen von transdermalem Progesteron auf das Endometrium untersucht haben, haben jedoch gemischte Ergebnisse erbracht, und es sind weitere Untersuchungen erforderlich, um festzustellen, ob es als Bestandteil der Hormontherapie in den Wechseljahren einen angemessenen Schutz des Endometriums bieten kann.

Transdermales Progesteron wird normalerweise in Form von Cremes und Gelen auf Wasserbasis geliefert, und die Studien, in denen sehr niedrige Progesteronspiegel im Blutkreislauf beobachtet wurden, verwendeten diese Formulierungen. In einer Studie mit 100 mg/Tag transdermalem Progesteron in Form eines alkoholbasierten Gels wurden relativ hohe Progesteronkonzentrationen im Blutkreislauf gefunden, die den Spiegeln der Lutealphase entsprachen . Die Spitzenwerte von Progesteron betrugen 8 ng/ml und waren theoretisch ausreichend, um dem Endometrium Schutz zu verleihen. Diese Ergebnisse, obwohl sie auf einer einzigen Studie basieren, legen nahe, dass Progesteron-Gele auf Alkoholbasis relativ hohe Mengen an zirkulierendem Progesteron liefern könnten. Eine mögliche Erklärung für den Unterschied ist , dass Progesteron Cremes mehr sind lipophile und können eine Präferenz für die Aufnahme in denen haben Fettschicht unter der Haut. Umgekehrt sind Gele auf Alkoholbasis wasserlöslich und können sich schnell in die Mikrozirkulation der Haut und dann in den allgemeinen Kreislauf verteilen . Allerdings in einer anderen Studie , die die Pharmakokinetik von transdermalen Progesteron untersuchte unter Verwendung von entweder einem hydrophilen -, lipophilen - oder Emulsion -Basis wurde festgestellt , dass in allen drei Fällen , dass die Zeit zu Spitzenkonzentrationen waren etwa 4 Stunden und die venösen Blutspiegel beobachtet waren sehr gering.

Hohe Spiegel im Speichel und Kapillarblut

Auf der Grundlage der sehr niedrigen Progesteronspiegel, die bei transdermalem Progesteron im venösen Blut beobachtet wurden, kamen einige Forscher zu dem Schluss, dass transdermales Progesteron nicht gut resorbiert wird und keinen ausreichenden Schutz des Endometriums ermöglicht. Trotz sehr niedriger Progesteronspiegel im Kreislauf haben Studien, die die Progesteronspiegel im Speichel und/oder Kapillarblut mit transdermalem Progesteron gemessen haben, jedoch festgestellt, dass diese dramatisch erhöht und tatsächlich stark supraphysiologisch sind . In einer Studie, bei der eine Creme auf Ölbasis oder ein Gel auf Wasserbasis verwendet wurde, wurde festgestellt, dass die Progesteronspiegel im Speichel- und Fingerspitzenkapillarblut ungefähr 10-fach bzw. 100-fach höher waren als die venösen Blutspiegel. Die genauen Progesteronspiegel betrugen 4 bis 12 ng/ml im Speichel und 62 bis 96 ng/ml im Kapillarblut; die Referenzbereiche von Progesteron in Speichel und Kapillarblut eines zitierten Labors lagen bei 0,75 bis 2,5 ng/ml und 3,3 bis 22,5 ng/ml für prämenopausale Frauen in der Lutealphase und 0,12 bis 1,0 ng/ml und 0,1 bis 0,8 ng/ml in postmenopausale Frauen bzw. Als solche bestätigen diese Daten die Verteilung von Progesteron auf zumindest bestimmte Gewebe mit transdermalem Progesteron trotz sehr niedriger Progesteronspiegel im Kreislauf und weisen darauf hin, dass die Progesteronspiegel im venösen Blut nicht unbedingt als Indikator für die Gewebeexposition gegenüber Progesteron bei diesem Weg verwendet werden können der Verwaltung. Diese Ergebnisse liefern eine mögliche Erklärung dafür, wie einige Studien mit transdermalem Progesteron antiproliferative und atrophische Veränderungen im Endometrium gefunden haben. Erhöhte Progesteronspiegel im Endometrium mit transdermalem Progesteron müssen jedoch noch nachgewiesen werden.

Hinsichtlich des transdermalen Progesterons wurden Bedenken geäußert, da die Auswirkungen solcher supraphysiologischer Progesteronspiegel in Geweben unbekannt sind und daher das Potenzial für Nebenwirkungen nicht ausgeschlossen wurde. Die Überwachung des Progesteronspiegels im Speichel bei Frauen, die transdermales Progesteron anwenden, und die Dosisanpassung bei Bedarf wurden als mögliches Mittel zur Vermeidung potenzieller Nebenwirkungen vorgeschlagen.

Der Mechanismus, durch den transdermales Progesteron in Creme und Gel auf Wasserbasis trotz niedriger zirkulierender Spiegel sehr hohe Speichel- und Kapillarblutspiegel erzeugt, ist nicht gut verstanden. Es wurden jedoch mindestens zwei Hypothesen vorgeschlagen. Es wurde festgestellt, dass Steroidhormone, einschließlich Progesteron, von roten Blutkörperchen zusätzlich zu Serum- Trägerproteinen wie Albumin , Sexualhormon-bindendem Globulin und Kortikosteroid-bindendem Globulin transportiert werden , und bis zu 15 bis 35 % des gesamten Steroidhormongehalts insgesamt Blut kann auf rote Blutkörperchen beschränkt sein. Nach der Hypothese treten nach transdermaler Applikation sehr hohe lokale Konzentrationen von Progesteron in Hautkapillaren auf und werden von roten Blutkörperchen aufgenommen. Die Transitzeit der roten Blutkörperchen aus den Kapillaren und die Freisetzung von Steroidhormonen aus den roten Blutkörperchen sind beide sehr schnell, daher wird vorgeschlagen, dass Progesteron über die roten Blutkörperchen durch den Kreislauf an das Gewebe abgegeben wird, ohne Zeit zu haben, sich mit dem systemischen Blut zu äquilibrieren. Dies könnte möglicherweise die niedrigen Progesteronspiegel im venösen Blut trotz sehr hoher Spiegel in Kapillarblut und Speichel erklären. Eine Studie untersuchte jedoch die Progesteronspiegel in roten Blutkörperchen mit transdermalem Progesteron und stellte fest, dass sie signifikant erhöht, aber immer noch sehr niedrig waren. Nichtsdestotrotz, nach Ansicht anderer Autoren, „[a]obwohl die Ermittler dieser Studie zu dem Schluss kamen, dass die Progesteronspiegel in den roten Blutkörperchen zu niedrig waren, um bei der Abgabe von Progesteron an das Zielgewebe wichtig zu sein, sollte man sich bewusst sein, dass selbst kleine Mengen von Progesteron, das von roten Blutkörperchen aufgenommen wird, könnte wichtig sein, da die Transitzeit der roten Blutkörperchen aus den Kapillaren sehr schnell ist. [...] Die Rolle der roten Blutkörperchen beim Transport von Steroidhormonen wurde jedoch nicht gründlich untersucht, und solche Studien sind gewährleistet."

Eine In-vitro- Studie mit Schweinehaut und mehreren Formulierungen von transdermalem Progesteron ergab, dass nur geringe Mengen von Progesteron durch die Haut penetrierten, aber eine signifikante Verteilung von Progesteron im Hautgewebe auftrat. Den Forschern zufolge deuteten die Ergebnisse darauf hin, dass die Lymphzirkulation in der Haut für die systemische Verteilung von transdermalem Progesteron verantwortlich sein könnte.

Stoffwechsel und Ausscheidung

5α-Reduktase ist ein wichtiges Enzym, das am Stoffwechsel von Progesteron beteiligt ist und von dem bekannt ist, dass es in großen Mengen in der Haut exprimiert wird. Aus diesem Grund wurde vorgeschlagen, dass der schnelle Metabolismus von Progesteron durch die 5α-Reduktase für die niedrigen Spiegel an zirkulierendem Progesteron verantwortlich sein könnte, die bei transdermaler Anwendung produziert werden. Studien mit Progesteron haben berichtet, dass bei transdermaler Verabreichung von Progesteron 80 % in der Haut metabolisiert werden und nur 20 % wahrscheinlich die Hautbarriere passieren. In diesem Sinne ergab eine Studie mit radioaktiv markiertem Progesteron, dass die Ausscheidung von 5β-reduziertem Pregnandiol 8-fach höher war als die Ausscheidung von 5α-reduziertem Allopregnandiol mit intravenösem Progesteron, aber die Ausscheidung von Allopregnandiol war etwas höher als die Ausscheidung von Pregnandiol mit transdermalem Progesteron. Die Metaboliten von Progesteron in der Haut scheinen keine hormonelle Aktivität zu haben. Neben der 5α-Reduktase verstoffwechseln andere Enzyme wie die 20α-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Progesteron in der Haut. Progesteron und/oder seine Metaboliten wie 5α-Dihydroprogesteron wirken in der Haut als 5α-Reduktase-Hemmer und Inhibitoren der 3α- und 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenasen .

Andererseits hat andere Forschung Zweifel an der Vorstellung aufkommen lassen, dass Progesteron in der Haut robust metabolisiert wird. Eine Studie berichtete, dass transdermales Progesteron in einem Gel auf Alkoholbasis hohe Mengen an zirkulierendem Progesteron produzierte. Dies legt nahe, dass eher die Formulierung als der Metabolismus ein kritischer limitierender Faktor für die Bioverfügbarkeit von transdermalem Progesteron sein könnte. Eine Studie untersuchte die Urinspiegel von Pregnandiolglucuronid , dem Hauptmetaboliten von Progesteron im Urin, und stellte fest, dass, obwohl die zirkulierenden Progesteronspiegel und die Urinspiegel von Pregnandiolglucuronid nach der Behandlung mit transdermalem Progesteron anstiegen, die Spiegel von beiden dennoch im Bereich der Follikelphase blieben und waren daher sehr gering. Ein Fallbericht ergab, dass der 5α-Reduktase-Hemmer Finasterid weder die zirkulierenden Progesteronspiegel noch die durch transdermales Progesteron produzierten Pregnandiolglucuronidspiegel im Urin erhöhte. Ebenso ergab eine Studie, dass der 5α-Reduktase-Hemmer Dutasterid mit transdermalem Progesteron zu nur geringfügig höheren Progesteronspiegeln führte. Schließlich ist die 5α-Reduktase auch ein wichtiges Enzym, das am Testosteronstoffwechsel beteiligt ist , jedoch ist transdermales Testosteron für die Androgenersatztherapie zugelassen und ist sehr wirksam bei der Erhöhung des Testosteronspiegels.

In Bezug auf die Elimination ergab eine Studie, die die Pharmakokinetik von transdermalem Progesteron entweder auf einer hydrophilen , lipophilen oder emulsionsartigen Basis untersuchte, dass die Eliminationshalbwertszeit in allen drei Fällen im Bereich von 30 bis 40 Stunden lag.

Systemische klinische Wirksamkeit

In mindestens sieben Studien wurde transdermales Progesteron untersucht. In diesen Studien wurden verschiedene Formulierungen von transdermalem Progesteron einschließlich Cremes und wasserbasierter Gele (Markennamen Pro-Gest, Progestelle und Pro-Femme sowie Compounded) mit unterschiedlichen Probengrößen (n = 6 bis n = 40 .) verwendet ), in unterschiedlichen Dosierungen (15 bis 80 mg pro Tag) und für unterschiedliche Behandlungsdauern (1,4 bis 24 Wochen). In fünf der Studien wurden die venösen Progesteronspiegel im Blut bestimmt und berichtet, die in allen Fällen niedrig waren und 3,5 ng/ml nicht überstiegen. Es ist allgemein anerkannt, dass Progesteronspiegel von 5 ng/ml notwendig sind, um die Mitose zu hemmen und sekretorische Veränderungen im Endometrium zu induzieren , obwohl einige Forscher diese Behauptung bestritten haben. Auswirkungen auf das Endometrium transdermaler Progesteron wurden in drei der Studien über Endometrium bewertet Biopsie und die Ergebnisse waren gemischt. In einer Studie gab es keine Wirkung; in einem anderen wurden antiproliferative Wirkungen beobachtet; und in der letzten Studie wurde ein atrophischer Zustand beobachtet, jedoch nur bei 28 von 40 (70%) der Frauen. Der zirkulierende Progesteronspiegel wurde in der ersten Studie mit weniger als 3,5 ng/ml angegeben, in der zweiten Studie niedrig und stark schwankend und in der dritten Studie nicht angegeben. Darüber hinaus war die Studiendauer, in der kein Effekt beobachtet wurde, mit nur 2 Wochen kurz, und eine längere Behandlungsdauer von 4 bis 6 Wochen ist notwendig, um Veränderungen des Endometriums hervorzurufen. Es wurde auch vorgeschlagen, dass die verwendete Östrogendosis möglicherweise nicht ausreichend war, um eine ordnungsgemäße Vorbereitung des Endometriums für die Wirkung von Progesteron zu ermöglichen. Insgesamt sind weitere Studien erforderlich, um eine protektive Wirkung von transdermalem Progesteron auf das Endometrium hinreichend nachzuweisen.

Lokale Anwendung an den Brüsten

Die transdermale Applikation von Progesteron mit der Absicht einer systemischen Therapie sollte nicht mit einer lokalen Behandlung gleichgesetzt werden. Es wurde festgestellt, dass die Applikationsstelle von transdermalem Progesteron seine Resorption signifikant beeinflusst . Wenn transdermales Progesteron auf die Brüste aufgetragen wird , wurden hohe Konzentrationen im Brustgewebe beobachtet. In einer Studie wurde bei prämenopausalen Frauen ein 3- bis 5-facher Anstieg der lokalen Progesteronspiegel in der Brust beobachtet, wenn 50 mg transdermales Progesteron in einem auf Alkohol/Wasser basierenden Gel auf jede Brust aufgetragen wurde. In einer anderen Studie wurde bei prämenopausalen Frauen ein 70- bis 110-facher Anstieg der lokalen Konzentrationen von Progesteron in den Brüsten gemessen, wenn ein hydroalkoholisches Gel auf die Brüste aufgetragen wurde. Eine Studie beobachtete einen signifikanten Anstieg der zirkulierenden Progesteronspiegel, wenn es als topische Salbe auf die Brüste aufgetragen wurde, aber nicht, wenn es auf andere Bereiche wie Oberschenkel oder Bauch aufgetragen wurde . Zwei andere Studien beobachteten jedoch keinen offensichtlichen Anstieg der zirkulierenden Progesteronspiegel bei transdermaler Anwendung von Progesteron auf die Brüste. Aufgrund seiner transdermalen Bioverfügbarkeit von 10 % bei Anwendung auf die Brust kann eine transdermal verabreichte Dosis von 50 mg Progesteron zu einer lokalen Progesteronkonzentration von 5 mg in der Brust führen.

Während transdermales Progesteron nicht für die Hormontherapie in den Wechseljahren oder als systemische Medikation zugelassen ist, ist es in einigen Ländern unter dem Markennamen Progestogel als 1%iges Gel (10 mg/g) zur direkten lokalen Anwendung an der Brust zur Behandlung von prämenstruellen Brustschmerzen . In klinischen Studien wurde festgestellt, dass das Medikament die östrogeninduzierte Proliferation von Brustepithelzellen hemmt , bei der Behandlung gutartiger Brusterkrankungen hochwirksam ist, die Nodularität der Brust signifikant verringert und Brustschmerzen und -empfindlichkeit bei Frauen mit dem Zustand. Umgekehrt wurde gefunden, dass transdermales Progesteron bei fibrozystischen Brusterkrankungen , Brustzysten und Brustfibroadenomen fast vollständig unwirksam ist , während orale Gestagene signifikant wirksam sind. Die Wirksamkeit von Progesteron und anderen Gestagenen bei der Behandlung von Brusterkrankungen kann auf ihre funktionelle antiöstrogene Wirkung in der Brust zurückzuführen sein.

Vaginale Verabreichung

Progesteronspiegel nach einmaligen 25, 50 oder 100 mg vaginalen Progesteronzäpfchen bei prämenopausalen Frauen mit Eisprung.

Progesteron ist zur vaginalen Verabreichung in Form von Kapseln (Utrogestan), Gelen (Crinone, Prochieve), Zäpfchen (Cyclogest), Einlagen / Tabletten (Endometrin, Lutinus) und Ringen (Fertiring, Progering) erhältlich. Darüber hinaus wurden orale mikronisierte Progesteronkapseln mit Erfolg vaginal verabreicht.

Die Bioverfügbarkeit von vaginal mikronisiertem Progesteron beträgt etwa 4 bis 8 %. Die vaginale Resorption von Progesteron ist bei postmenopausalen Frauen mit Vaginalatrophie geringer . Die Bioverfügbarkeit von vaginalem Progesteron ist etwa 40-mal höher als die von oralem Progesteron. Nach Verabreichung eines einzelnen 25, 50 oder 100 mg vaginalen Progesteronzäpfchens bei Frauen traten die maximalen zirkulierenden Progesteronspiegel innerhalb von 2 bis 3 Stunden auf und betrugen 7,27 ± 2,8 ng/ml, 8,84 ± 3,14 ng/ml und 9,82 ± 9,8 ng /ml bzw. Nach den Spitzenwerten sanken die Progesteronwerte allmählich mit einer Eliminationshalbwertszeit von 6 bis 12 Stunden. Die Progesteronspiegel lagen bei allen drei Dosen nach 24 Stunden unter 3 ng/ml. Die Forscher kamen zu dem Schluss, dass die 25- und 50-mg-Dosen für die zweimal tägliche Verabreichung geeignet sind, während die 100-mg-Dosis für die dreimal tägliche Verabreichung geeignet ist.

Bei vaginalem Progesteron gibt es einen Uterus-First-Pass-Effekt, so dass der Progesteronspiegel in der Gebärmutter viel höher ist als im Kreislauf. Eine vollständige sekretorische Transformation des Endometriums wurde durch vaginale Progesteron-Verabreichung erzeugt, die zu zirkulierenden Progesteron-Spiegeln von 1 bis 3 ng/ml führte, während andere parenterale Wege (intramuskulär und intranasal) im Vergleich weniger wirksam waren. Der Unterschied ist auf den endometrialen First-Pass-Effekt mit vaginalem Progesteron zurückzuführen.

Rektale Verabreichung

Progesteronspiegel bei vaginaler oder rektaler Verabreichung eines Zäpfchens mit 100 mg Progesteron (P4) bei Frauen.

Progesteron kann rektal eingenommen werden . Ein Zäpfchen, das unter dem Markennamen Cyclogest verkauft wird, ist zusätzlich zur vaginalen Anwendung zur rektalen Anwendung indiziert. Die tägliche rektale Gabe von Progesteron ist unbequem und für eine Langzeittherapie wenig akzeptiert. Nichtsdestotrotz kann rektales Progesteron eine nützliche Alternative zum vaginalen Weg im Zusammenhang mit einer vaginalen Infektion , Blasenentzündung , einer kürzlichen Geburt oder wenn Barriere-Kontrazeptionsmethoden verwendet werden.

In einer Reihe von Studien wurde Progesteron auf dem rektalen Weg untersucht. Der Progesteronspiegel nach rektaler Verabreichung betrug 6,4 ng/ml nach einem einzelnen 25 mg Zäpfchen, 22,5 ng/ml nach einem einzelnen 100 mg Zäpfchen und 20,0 ng/ml nach einem einzelnen 200 mg Zäpfchen. Die Resorption auf dem rektalen Weg ist variabel, mit einem weiten Bereich maximaler Konzentrationen von 15 bis 52 ng/ml Progesteron nach einer rektalen Einzeldosis von 100 mg Progesteron. Der Progesteronspiegel erreicht nach 6 bis 8 Stunden seinen Höhepunkt und nimmt dann allmählich ab. In mehreren Studien wurde festgestellt, dass die Progesteronspiegel nach der Verabreichung von rektalen und vaginalen Zäpfchen ähnlich und nicht signifikant unterschiedlich sind.

Progesteron wird direkt in den Kreislauf abgegeben, wenn es vom unteren Teil des Rektums aufgenommen und von den unteren und mittleren Rektumvenen transportiert wird . Umgekehrt unterliegt Progesteron, wenn es vom oberen Teil des Rektums resorbiert wird, einem hepatischen First-Pass-Metabolismus aufgrund des Eintritts in das hepatische Pfortadersystem über die obere Rektumvene . Obwohl die rektale Verabreichung ein parenteraler Weg ist, kann sie dennoch einem gewissen First-Pass-Metabolismus ähnlich wie orales Progesteron unterliegen.

Intramuskuläre Injektion

Öllösungen

Bei intramuskulärer Injektion umgeht Progesteron den First-Pass-Metabolismus im Darm und in der Leber und erreicht sehr hohe zirkulierende Progesteronspiegel. Die Progesteronspiegel bei 100 mg/Tag intramuskulärem Progesteron waren wesentlich höher als bei 800 mg/Tag vaginalem Progesteron (ca. 70 ng/ml bzw. 12 ng/ml), obwohl die lokalen Progesteronspiegel in der Gebärmutter bei der vaginalen Wegen eines First-Pass-Effekts der Gebärmutter (etwa 1,5 ng/ml bzw. fast 12 ng/ml). Die Wirkungsdauer von Progesteron wird auf intramuskulärem Weg aufgrund einer Depotwirkung verlängert , bei der es lokal im Fettgewebe gespeichert wird und kann einmal alle 1 bis 3 Tage verabreicht werden. Die Halbwertszeit von intramuskulärem Progesteron ist signifikant länger, wenn es in die Gesäßmuskulatur des Gesäßes und nicht in den Deltamuskel des Oberarms injiziert wird . Intramuskuläres Progesteron ist traditionell die beliebteste Form von Progesteron, die in den Vereinigten Staaten zur Unterstützung der Luteal bei der assistierten Reproduktion verwendet wird , obwohl auch vaginales Progesteron verwendet wird und wirksam ist.

Mit intramuskuläre Injektion von 10 mg Progesteron in Pflanzenöl, maximale Plasmakonzentration ( C _max ist) bei etwa 8 Stunden nach Verabreichung erreicht, und dem Serumspiegel über die Basislinie bleibt für etwa 24 Stunden. Es wurde festgestellt, dass Dosen von 10, 25 und 50 mg durch intramuskuläre Injektion zu durchschnittlichen maximalen Konzentrationen von 7, 28 bzw. 50 ng/ml führen. Bei intramuskulärer Injektion führt eine Dosis von 25 mg innerhalb von 8 Stunden zu normalen Serumspiegeln von Progesteron in der Lutealphase, und eine Dosis von 100 mg führt zu einem Höchstwert von 40 bis 80 ng/ml in der Mitte der Schwangerschaft. Bei diesen Dosen bleiben die Progesteronspiegel für mindestens 48 Stunden über dem Ausgangswert (zu diesem Zeitpunkt 6 ng/ml für 100 mg) mit einer Eliminationshalbwertszeit von etwa 22 Stunden.

Aufgrund der erreichten hohen Konzentrationen ist Progesteron durch intramuskuläre Injektion im üblichen klinischen Dosisbereich in der Lage, die Gonadotropinsekretion aus der Hypophyse zu unterdrücken , was eine antigonadotrope Wirksamkeit (und damit eine Unterdrückung der gonadalen Sexualsteroidproduktion) zeigt.

Intramuskuläres Progesteron verursacht bei Injektion oft Schmerzen . Es reizt das Gewebe und ist mit Reaktionen an der Injektionsstelle wie Veränderungen der Hautfarbe, Schmerzen , Rötung , vorübergehenden Verhärtungen (aufgrund von Entzündungen ), Ekchymosen (Blutergüsse/Verfärbungen) und anderen verbunden. In seltenen Fällen können sterile Abszesse auftreten. Hohe Progesterondosen durch intramuskuläre Injektion, beispielsweise 100 mg, sind mit mäßigen bis schweren Reaktionen an der Injektionsstelle verbunden.

Wässrige Suspensionen

Progesterone wurde eine wesentlich längere hat gefunden Wirkdauer durch intramuskuläre Injektion , wenn in Form einer verabreichten mikrokristallinem wässrigen Suspension (Kristallgrößen von 0,02-0,1 mm) als als Öllösung . Während eine einmalige intramuskuläre Injektion von 25 bis 350 mg Progesteron in Öllösung hinsichtlich der klinisch- biologischen Wirkung im Uterus bei Frauen eine Dauer von 2 bis 6 Tagen hat , hat eine einmalige intramuskuläre Injektion von 50 bis 300 mg mikrokristallinem Progesteron in wässriger Suspension eine Dauer 7 bis 14 Tage. Als Ergebnis wird intramuskuläres Progesteron in Öllösung einmal alle 1 bis 3 Tage in typischen klinischen Dosen verabreicht, wohingegen intramuskuläres mikrokristallines Progesteron in wässriger Suspension einmal wöchentlich oder in noch längeren Abständen verabreicht werden kann. Die Dauer mikrokristalliner wässriger Suspensionen hängt sowohl von der Wirkstoffkonzentration als auch von der Kristallgröße ab . Für wässrige Suspensionen von Steroiden ist eine größere Nadelgröße erforderlich, damit die Kristalle das Nadellumen passieren können. Es wurde berichtet, dass eine 20- oder 21-Gauge-Nadel für die Injektion wässriger Suspensionen von mikrokristallinem Progesteron geeignet ist.

Formulierungen von mikrokristallinem Progesteron in wässriger Suspension zur lang anhaltenden Depotanwendung durch intramuskuläre Injektion waren in den 1950er Jahren unter verschiedenen Markennamen wie Flavolutan, Luteosan, Lutocyclin M und Lutren auf dem Markt. Ein weiteres Präparat ist Agolutin Depot, das 1960 eingeführt wurde und bis heute in Tschechien und der Slowakei vermarktet zu werden scheint . Sistocyclin war der Markenname eines Produkts, das 10 mg mikrokristallines Estradiolbenzoat und 200 mg mikrokristallines Progesteron in einer wässrigen Suspension enthielt und in den 1950er Jahren auf den Markt kam. Das Medikament soll eine Wirkdauer von 10 bis 12 Tagen in Bezug auf die Gestagenkomponente haben, relativ zu einer Wirkdauer von nur 2 Tagen für Estradiolbenzoat und Progesteron in Öllösung. Leider sind intramuskuläre Injektionen von wässrigen Suspensionen von Progesteron und anderen Steroiden schmerzhaft, oft sehr schmerzhaft. Infolgedessen wurden sie zugunsten anderer Präparate, wie Progesteron in Öllösung und länger wirkenden Gestagenen, weitgehend eingestellt.

Progesteron in wässrigen Suspensionen durch intramuskuläre Injektion scheint hinsichtlich der gestagenen Wirkung stärker zu sein als Progesteron in Öllösungen durch intramuskuläre Injektion. Während bei Frauen 25 mg Progesteron in Form von Mikrokristallen benötigt wurden, um die Dezidualisierung zu induzieren , waren 35 bis 50 mg Progesteron in Öl erforderlich. Dies wurde auf die stabileren und länger anhaltenden Progesteronspiegel bei wässrigen Suspensionen im Vergleich zu Öllösungen zurückgeführt.

Medroxyprogesteronacetat (Markennamen Depo-Provera, Depo-SubQ Provera 104), ein Gestagen und eine strukturelle Modifikation von Progesteron mit einer Methylgruppe an der C6α-Position und einer Acetoxygruppe an der C17α-Position, wird als mikrokristalline wässrige Suspension zur Verwendung durch intramuskuläre oder subkutane Injektion. Wie bei Progesteron verlängert die Formulierung von Medroxyprogesteronacetat auf diese Weise seine Dauer dramatisch. Es hat eine Dauer von 16 bis 50 Tagen bei einer Dosis von 50 mg, während seine Dauer bei einer Dosis von 150 mg mindestens 3 Monate und bis zu 6 bis 9 Monate beträgt.

Emulsionen

Wasser-in-Öl- Emulsionen von Steroiden wurden in den späten 1940er und in den 1950er Jahren untersucht. In den 1950er Jahren wurden langwirksame Emulsionen von Progesteron zur alleinigen intramuskulären Injektion unter dem Markennamen Progestin und mit Estradiolbenzoat unter dem Markennamen Di-Pro-Emulsion eingeführt. Von Steroidemulsionen durch intramuskuläre Injektion wird berichtet, dass sie ähnliche Eigenschaften, wie beispielsweise die Dauer, wie wässrige Suspensionen haben.

Mikrosphären

Eine wässrige Suspension von in Mikrokügelchen eingekapseltem Progesteron wird zur Verwendung durch intramuskuläre Injektion unter dem Markennamen ProSphere in Mexiko vermarktet . Es wird je nach Indikation einmal wöchentlich oder einmal monatlich verabreicht. Zum Beispiel wird das Medikament in einer Dosis von 100 bis 300 mg durch intramuskuläre Injektion einmal alle 7 Tage zur Behandlung einer drohenden Fehlgeburt verabreicht . Die Mikrosphären haben eine Größe von 33 bis 75 µg und werden mit Fertigspritzen mit einer 20-Gauge-38-mm-Nadel verabreicht. Spitzenwerte von Progesteron nach einer einzelnen intramuskulären Injektion von 100 oder 200 mg von ProSphere treten nach etwa 1,5 Tagen auf. Die Eliminationshalbwertszeit von Progesteron beträgt bei dieser Formulierung etwa 8 Tage. Eine einzelne intramuskuläre Injektion von 200 mg hält den Progesteronspiegel von mehr als 10 ng/ml für 5 bis 7 Tage aufrecht. ProSphere wird in Bezug auf Reaktionen an der Injektionsstelle gut vertragen .

Eine Kombination aus Östradiol und Progesteron, eingekapselt in Mikrokügelchen als wässrige Suspension zur Verwendung durch intramuskuläre Injektion, wurde in Mexiko unter dem Markennamen Juvenum vermarktet . Studien zu dieser Formulierung wurden veröffentlicht.

Estradiol und Progesteron, eingekapselt in Mikrokügelchen, wurden zur Anwendung als kombiniertes injizierbares Kontrazeptivum einmal im Monat untersucht, jedoch weder weiterentwickelt noch für medizinische Zwecke eingeführt.

Galerie

Subkutane Injektion

Progesteronspiegel nach einmaliger intramuskulärer Injektion von 25, 50 oder 100 mg Progesteron im Komplex mit β-Cyclodextrin in wässriger Lösung (Prolutex) bei postmenopausalen Frauen.

Progesteron kann durch subkutane Injektion verabreicht werden , wobei Prolutex, eine in Europa vermarktete wässrige Lösung von Progesteron, auf diesem Weg zur einmal täglichen Anwendung vorgesehen ist. Diese Formulierung wird schnell resorbiert und es wurde gefunden, dass sie bei intramuskulärer Injektion zu höheren Spitzenwerten von Progesteron im Vergleich zu Progesteron in Öllösung führt. Darüber hinaus gilt die subkutane Injektion von Progesteron als einfacher, sicherer aufgrund des geringeren Risikos von Reaktionen an der Injektionsstelle und als weniger schmerzhaft im Vergleich zur intramuskulären Injektion von Progesteron. Die Eliminationshalbwertszeit dieser Formulierung beträgt 13 bis 18 Stunden, verglichen mit 20 bis 28 Stunden bei der intramuskulären Injektion von Progesteron in Öllösung.

Subkutane Implantation

Progesteronspiegel bei unbehandelten Frauen (Kontrollen) und mit verschiedenen Chargen von reinen kristallinen Progesteronpellets (100 mg pro Pellet, 6 Pellets = insgesamt 600 mg pro Person), die bei Frauen subkutan in die Glutealregion implantiert wurden. Die verschiedenen Chargen wurden mit unterschiedlichen Herstellungsverfahren hergestellt.

Progesteron wurde zuvor in den 1950er und 1960er Jahren in Form von 50 und 100 mg subkutanen Pelletimplantaten unter den Markennamen Flavolutan, Luteosid, Lutocyclin und Proluton vermarktet. Im Gegensatz zu Estradiol- und Testosteronimplantaten , die heute noch als pharmazeutische Produkte erhältlich sind, wurden jedoch Progesteronimplantatprodukte eingestellt und scheinen pharmazeutisch nicht mehr verfügbar zu sein. Progesteronimplantate können jedoch von einigen Apotheken erhältlich sein , obwohl solche Produkte nicht hinsichtlich Qualität oder Wirksamkeit reguliert sind.

Frühe Studien zu Progesteronimplantaten beim Menschen wurden in den 1930er bis 1950er Jahren durchgeführt. Subkutane Implantate von Progesteron wurden als schlecht vertragen, wobei sterile Abszesse und Extrusionen bei 15 bis 20 % der Implantationen auftraten. Eine Studie ergab jedoch, dass unterschiedliche Herstellungsverfahren unterschiedliche Extrusionsraten ergaben. Progesteronimplantate wurden in den 1980er Jahren auch als eine Form der dauerhaften hormonellen Verhütung bei Frauen untersucht, aber letztendlich nie vermarktet. Es wurde festgestellt, dass die Implantation von sechs Pellets mit jeweils 100 mg Progesteron (600 mg insgesamt) zu relativ niedrigen mittleren Progesteronspiegeln von etwa 3 ng/ml führt, wobei die Progesteronspiegel etwa fünf Monate lang aufrechterhalten werden. Die subkutane Implantation von Progesteron wurde auch bei Tieren untersucht. Subkutane Pelletimplantate sind am praktischsten, wenn das Medikament in sehr niedrigen Dosen aktiv ist.

Obwohl Progesteronimplantate nicht als pharmazeutische Präparate erhältlich sind, sind subkutane Implantate von Gestagenen wie Etonogestrel ( Implanon/Nexplanon ) und Levonorgestrel ( Jadelle/Norplant ) als pharmazeutische Produkte erhältlich. Sie werden als lang anhaltende hormonelle Verhütungsmittel eingesetzt .

Intrauterine Verabreichung

Ein einjähriges Progesteron- Intrauterinpessar (IUP) zur hormonellen Verhütung war zuvor in den USA und einigen anderen Ländern unter dem Markennamen Progestasert erhältlich. Es wurde zwischen 1976 und 2001 auf den Markt gebracht. Das IUP wurde aufgrund einer relativ hohen Verhütungsrate von 2,9% und der Notwendigkeit eines jährlichen Ersatzes nie weit verbreitet verwendet. Es enthielt 38 mg Progesteron und gab pro Tag 65 µg Progesteron in die Gebärmutter ab (insgesamt ca. 35 mg nach einem Jahr). Zum Vergleich: Der Körper einer Frau produziert während der Lutealphase durchschnittlich etwa 25 mg Progesteron pro Tag . Obwohl langlebige IUPs als Form der Empfängnisverhütung und zur Verringerung von Menstruationsblutungen und Beschwerden wirksam sind, können sie grundsätzlich nur geringe Mengen an Progesteron pro Tag abgeben, und daher kann intrauterines Progesteron keine ausreichenden zirkulierenden Progesteronspiegel erreichen und ist als Form der systemischen Therapie ungeeignet. Neben Progesteron sind auch Spiralen von Gestagenen wie Levonorgestrel ( Mirena/Levosert/Skyla ) erhältlich.

Intravenöse Injektion

Progesteron hat bei intravenöser Injektion eine sehr kurze Eliminationshalbwertszeit von etwa 3 bis 90 Minuten .

Eine wässrige Lösung von Progesteron zur intravenösen Injektion wurde einst von der Schering AG unter dem Markennamen Primolut Intravenous vermarktet .

Allgemein

Absorption

Die Resorption von Progesteron variiert je nach Verabreichungsweg.

Verteilung

Progesteron passiert die Blut-Hirn-Schranke . In Bezug auf die Plasmaproteinbindung ist Progesteron im Kreislauf zu 98 bis 99 % proteingebunden. Es ist zu 80 % an Albumin , 18 % an Kortikosteroid-bindendes Globulin und weniger als 1 % an Sexualhormon-bindendes Globulin gebunden , wobei der verbleibende Anteil von 1 bis 2 % frei oder ungebunden zirkuliert.

Stoffwechsel

Bei oraler Verabreichung wird Progesteron schnell metabolisiert im Magen - Darm - Trakt und Leber . Es wurde festgestellt, dass aus Progesteron bei oraler Einnahme bis zu 30 verschiedene Metaboliten gebildet werden. Unabhängig von der Art der Verabreichung, 5α-Reduktase ist das Hauptenzym im Metabolismus von Progesteron beteiligt und ist verantwortlich für etwa 60 bis 65% seines Stoffwechsel. 5β-Reduktase ist auch ein wichtiges Enzym im Stoffwechsel von Progesteron. Die 5α-Reduktion von Progesteron erfolgt überwiegend im Darm (speziell im Zwölffingerdarm ), während die 5β-Reduktion fast ausschließlich in der Leber erfolgt. Die Metaboliten von Progesteron, die von 5α-Reduktase und 5β-Reduktase (nach weiterer Transformation durch 3α-Hydroxysteroid-Dehydrogenase ) produziert werden, sind Allopregnanolon bzw. Pregnanolon . Bei oraler Gabe von Progesteron treten sie in sehr hohen und sogar supraphysiologischen Konzentrationen im Blutkreislauf auf, die weit über denen von Progesteron selbst liegen (Spitzenkonzentrationen von 30 ng/ml für Allopregnanolon und 60 ng/ml für Pregnanolon gegenüber 12 ng/ml für Progesteron 4 Stunden nach einer oralen Einzeldosis von 200 mg Progesteron). In einer Studie führte eine orale Einzeldosis von 200 mg Progesteron zu Spitzenwerten von 20α-Dihydroprogesteron von etwa 1 ng/ml nach 2 Stunden.

Die prozentualen Konstitutionen von Progesteron und seinen Metaboliten, die sich in den Serumspiegeln widerspiegeln, wurden für eine einzelne 100-mg-Dosis von oralem oder vaginalem Progesteron bestimmt. Bei oraler Verabreichung macht Progesteron weniger als 20 % der im Umlauf befindlichen Dosis aus, während 5α- und 5β-reduzierte Produkte wie Allopregnanolon und Pregnanolon etwa 80 % ausmachen. Bei vaginaler Verabreichung machen Progesteron etwa 50 % der Dosis und 5α- und 5β-reduzierte Metaboliten etwa 40 % aus.

Eine geringe Menge Progesteron wird durch 21-Hydroxylase in 11-Desoxycorticosteron umgewandelt . Der Anstieg des 11-Desoxycorticosteron-Spiegels ist deutlich höher, wenn Progesteron oral verabreicht wird, im Gegensatz zu parenteralen Verabreichungswegen wie vaginaler oder intramuskulärer Injektion . Die Umwandlung von Progesteron in 11-Desoxycorticosteron erfolgt im Darm (insbesondere im Zwölffingerdarm) und in den Nieren . 21-Hydroxylase scheint in der Leber nicht vorzuliegen, so dass angenommen wird, dass die Umwandlung von Progesteron in 11-Desoxycorticosteron in diesem Teil des Körpers nicht stattfindet.

Endogenes Progesteron wird im Gelbkörper zu etwa 50 % zu 5α-Dihydroprogesteron , in der Leber zu 35 % zu 3β-Dihydroprogesteron und in der Leber zu 10 % zu 20α-Dihydroprogesteron metabolisiert .

Metaboliten von Progesteron mit einer oder mehreren verfügbaren Hydroxylgruppen werden über Glucuronidierung und/oder Sulfatierung konjugiert und ausgeschieden.

Die biologische Halbwertszeit von Progesteron im Kreislauf ist sehr kurz; bei intravenöser Injektion lag die Halbwertszeit in verschiedenen Studien zwischen 3 und 90 Minuten. Die metabolische Clearance von Progesteron liegt zwischen 2.100 und 2.800 l/Tag und ist während des Menstruationszyklus konstant .

v T e Metabolismus von Progesteron beim Menschen Progesteron 17α-Hydroxyprogesteron 11-Desoxycorticosteron Pregnanetriole (8 Isomere) 5α-Dihydroprogesteron 5β-Dihydroprogesteron Allopregnanolon Isopregnanolon Pregnanolon Epipregnanolon Pregnandiole (8 Isomere) 17α-Hydroxylase 21-Hydroxylase Mehrere 5α-Reduktase 5β-Reduktase 3α-HSD 3β-HSD 3α-HSD 3β-HSD 20α-HSD 20β-HSD Dieses Diagramm veranschaulicht die Stoffwechselwege, die am Stoffwechsel von Progesteron beim Menschen beteiligt sind. Zusätzlich zu den Transformationen in dem Diagramm gezeigt , Konjugation , insbesondere Glucuronidierung und Sulfatierung erfolgt mit Metaboliten von Progesteron , das eine oder mehr zur Verfügung hat Hydroxyl (-OH) Gruppen .

Beseitigung

Progesteron wird eliminiert in Galle und Urin .

Siehe auch

• Pharmakodynamik von Progesteron
• Pharmakokinetik von Östradiol
• Pharmakodynamik von Östradiol
• Pharmakokinetik von Testosteron

Verweise

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