TRPV1 - TRPV1
Das transiente Rezeptorpotential-Kationenkanal-Subfamilie V-Mitglied 1 ( TrpV1 ), auch als Capsaicin- Rezeptor und Vanilloid-Rezeptor 1 bekannt , ist ein Protein , das beim Menschen vom TRPV1- Gen kodiert wird . Es war das erste isolierte Mitglied der Vanilloidrezeptorproteine des transienten Rezeptorpotentials, die wiederum eine Unterfamilie der Proteingruppe des transienten Rezeptorpotentials sind. Dieses Protein ist ein Mitglied der TRPV - Gruppe der transienten Rezeptorpotential - Familie von Ionenkanälen .
Die Funktion von TRPV1 ist die Erfassung und Regulierung der Körpertemperatur . Darüber hinaus vermittelt TRPV1 ein Gefühl von brütender Hitze und Schmerzen ( Nozizeption ). In primär afferenten sensorischen Neuronen kooperiert es mit TRPA1 (einem chemischen Reizrezeptor), um die Erkennung schädlicher Umweltreize zu vermitteln.
Funktion
TRPV1 ist ein Element oder ein Mechanismus, der vom somatosensorischen System von Säugetieren verwendet wird . Es handelt sich um einen nichtselektiven Kationenkanal , der durch eine Vielzahl exogener und endogener physikalischer und chemischer Stimuli aktiviert werden kann. Die bekanntesten Aktivatoren von TRPV1 sind: Temperatur über 43 °C (109 °F); saure Bedingungen; Capsaicin (die reizende Verbindung in scharfen Chilischoten); und Allylisothiocyanat , die scharfe Verbindung in Senf und Wasabi. Die Aktivierung von TRPV1 führt zu einem schmerzhaften, brennenden Gefühl. Zu den endogenen Aktivatoren gehören: niedriger pH-Wert (saure Bedingungen), das Endocannabinoid Anandamid , N-Oleyl-Dopamin und N-Arachidonoyl-Dopamin . TRPV1-Rezeptoren kommen hauptsächlich in den nozizeptiven Neuronen des peripheren Nervensystems vor, wurden aber auch in vielen anderen Geweben, einschließlich des zentralen Nervensystems, beschrieben . TRPV1 ist an der Übertragung und Modulation von Schmerz ( Nozizeption ) sowie an der Integration verschiedener Schmerzreize beteiligt.
Sensibilisierung
Die Empfindlichkeit von TRPV1 gegenüber schädlichen Reizen wie hohen Temperaturen ist nicht statisch. Bei Gewebeschäden und der daraus resultierenden Entzündung werden eine Reihe von Entzündungsmediatoren, wie verschiedene Prostaglandine und Bradykinin , freigesetzt. Diese Mittel erhöhen die Empfindlichkeit von Nozizeptoren gegenüber schädlichen Reizen. Dies äußert sich in einer erhöhten Empfindlichkeit gegenüber schmerzhaften Reizen ( Hyperalgesie ) oder als Schmerzempfindung als Reaktion auf nicht-schmerzhafte Reize ( Allodynie ). Die meisten sensibilisierenden proinflammatorischen Wirkstoffe aktivieren den Phospholipase-C- Weg. Es wurde gezeigt, dass die Phosphorylierung von TRPV1 durch Proteinkinase C eine Rolle bei der Sensibilisierung von TRPV1 spielt. Die Spaltung von PIP2 durch PLC-beta kann zu einer Enthemmung von TRPV1 führen und folglich zur Empfindlichkeit von TRPV1 gegenüber schädlichen Reizen beitragen.
Desensibilisierung
Bei längerer Capsaicin- Exposition nimmt die TRPV1-Aktivität ab, ein Phänomen, das als Desensibilisierung bezeichnet wird . Für dieses Phänomen werden extrazelluläre Calciumionen benötigt, so dass der Calciumeinstrom und der daraus folgende Anstieg des intrazellulären Calciums diesen Effekt vermitteln. Verschiedene Signalwege wie Calmodulin und Calcineurin und die Abnahme von PIP 2 wurden mit der Desensibilisierung von TRPV1 in Verbindung gebracht. Es wird angenommen, dass die Desensibilisierung von TRPV1 der paradoxen analgetischen Wirkung von Capsaicin zugrunde liegt.
Klinische Bedeutung
Periphäres Nervensystem
Aufgrund seiner Beteiligung an der Nozizeption war TRPV1 ein Ziel für die Entwicklung von Schmerzmitteln ( Analgetika ). Drei Hauptstrategien wurden verwendet:
TRPV1-Verwendung
Der TRPV1-Rezeptor ist nützlich, um messen zu können, wie ein Organismus Temperaturänderungen wahrnehmen kann. Im Labor kann der Rezeptor aus Mäusen entfernt werden, wodurch sie nicht in der Lage sind, Unterschiede in der Umgebungstemperatur zu erkennen. Im pharmazeutischen Bereich ermöglicht dies die Blockierung von Wärmerezeptoren, was Patienten mit entzündlichen Erkrankungen oder starken brennenden Schmerzen eine Chance auf eine schmerzfreie Heilung gibt. Das Fehlen des TRPV1-Rezeptors gibt einen Einblick in das sich entwickelnde Gehirn, da Hitze die meisten Organismen in ausreichend hohen Dosen abtöten kann Hitzestörungen des Menschen.
Antagonisten
Antagonisten blockieren die TRPV1-Aktivität und reduzieren so die Schmerzen. Identifizierte Antagonisten umfassen den kompetitiven Antagonisten Capsazepin und den nicht-kompetitiven Antagonisten Rutheniumrot . Diese Mittel könnten bei systemischer Anwendung nützlich sein. Zahlreiche TRPV1-Antagonisten wurden von Pharmaunternehmen entwickelt. TRPV1- Antagonisten haben eine Wirksamkeit bei der Verringerung der Nozizeption von entzündlichen und neuropathischen Schmerzmodellen bei Ratten gezeigt. Dies liefert den Beweis, dass TRPV1 der einzige Rezeptor von Capsaicin ist. Beim Menschen könnten Medikamente, die an den TRPV1-Rezeptoren wirken, zur Behandlung von neuropathischen Schmerzen im Zusammenhang mit Multipler Sklerose , Chemotherapie oder Amputation sowie Schmerzen im Zusammenhang mit der Entzündungsreaktion von geschädigtem Gewebe verwendet werden, wie z wie bei Arthrose .
Diese Medikamente können die Körpertemperatur ( Hyperthermie ) beeinflussen, was für die therapeutische Anwendung eine Herausforderung darstellt. Beispielsweise wurde bei Ratten unter Anwendung des TRPV1-Antagonisten AMG-9810 ein vorübergehender Temperaturanstieg (~1 °C für eine Dauer von etwa 40 Minuten, Rückkehr zum Ausgangswert nach 40 Minuten) gemessen . Die Rolle von TRPV1 bei der Regulierung der Körpertemperatur hat sich in den letzten Jahren herauskristallisiert. Basierend auf einer Reihe von TRPV-selektiven Antagonisten , die einen leichten Anstieg der Körpertemperatur ( Hyperthermie ) verursachen, wurde vorgeschlagen, dass TRPV1 in vivo tonisch aktiv ist und die Körpertemperatur reguliert, indem es dem Körper sagt, dass er sich „abkühlen“ soll. Ohne diese Signale überhitzt der Körper. Dies erklärt auch die Neigung von Capsaicin (einem TRPV1-Agonisten), Schwitzen zu verursachen (dh: ein Signal zur Senkung der Körpertemperatur). In einem kürzlich veröffentlichten Bericht wurde festgestellt, dass tonisch aktive TRPV1-Kanäle in den Eingeweiden vorhanden sind und eine anhaltende unterdrückende Wirkung auf die Körpertemperatur haben. Kürzlich wurde vorgeschlagen, dass die vorherrschende Funktion von TRPV1 die Aufrechterhaltung der Körpertemperatur ist. Experimente haben gezeigt, dass die TRPV1-Blockade die Körpertemperatur bei mehreren Arten erhöht, einschließlich Nagetieren und Menschen, was darauf hindeutet, dass TRPV1 an der Aufrechterhaltung der Körpertemperatur beteiligt ist. Im Jahr 2008 wurde AMG-517 , ein hochselektiver TRPV1-Antagonist, aufgrund der Ursache von Hyperthermie (~38,3 °C mittlerer Anstieg, der am stärksten an Tag 1 war, aber an den Tagen 2–7 abgeschwächt wurde) aus klinischen Studien ausgeschlossen. SB-705498 , wurde ebenfalls in der Klinik untersucht, aber seine Wirkung auf die Körpertemperatur wurde nicht berichtet. Da wir das Verständnis des modalitätsspezifischen Agonismus von TRPV1 verbessern, scheint es, dass Therapeutika der nächsten Generation, die auf TRPV1 abzielen, das Potenzial haben, Hyperthermie zu umgehen Bei mindestens zwei Indikationen oder Ansätzen kann dies ein sekundäres Problem darstellen.Wenn der therapeutische Ansatz (z. B. bei Analgesie) eine Agonisten-vermittelte Desensibilisierungist, sind die hyperthermischen Wirkungen von Antagonisten möglicherweise nicht relevant.Sekundär bei Anwendungen wie dem TRPV1-Antagonismus für die Behandlung schwerer Erkrankungen wie Herzinsuffizienz, dann kann es einen akzeptablen Kompromiss mit leichter Hyperthermie geben, obwohl in Nagetiermodellen mit Herzinsuffizienz keine Hyperthermie beobachtet wurde mit BCTC, SB-366791 oder AMG-9810 behandelt werden. Die posttranslationale Modifikation des TRPV1-Proteins durch seine Phosphorylierung ist für seine Funktionalität entscheidend. Von NIH veröffentlichte Berichte legen nahe, dass eine Cdk5-vermittelte Phosphorylierung von TRPV1 für seine Ligand-induzierte Kanalöffnung erforderlich ist.
Agonisten
TRPV1 wird durch zahlreiche Agonisten aus natürlichen Quellen aktiviert. Agonisten wie Capsaicin und Resiniferatoxin aktivieren TRPV1 und bewirken bei längerer Anwendung eine Abnahme der TRPV1-Aktivität (Desensibilisierung), was zu einer Schmerzlinderung durch die anschließende Abnahme der TRPV1-vermittelten Freisetzung von Entzündungsmolekülen nach Exposition gegenüber schädlichen Reizen führt. Agonisten können in verschiedenen Formen lokal auf die schmerzende Stelle aufgetragen werden, meist als Pflaster oder Salbe. Zahlreiche Capsaicin-haltige Cremes sind rezeptfrei erhältlich und enthalten niedrige Capsaicin-Konzentrationen (0,025 - 0,075%). Es wird diskutiert, ob diese Präparate tatsächlich zu einer TRPV1-Desensibilisierung führen; es ist möglich, dass sie über Gegenreizung wirken. Neuartige Präparate mit höheren Capsaicinkonzentrationen (bis zu 10 %) befinden sich in klinischen Studien. Acht Prozent Capsaicin-Pflaster sind seit kurzem für die klinische Anwendung verfügbar, wobei stützende Beweise belegen, dass eine 30-minütige Behandlung eine Analgesie von bis zu 3 Monaten bieten kann, indem sie eine Rückbildung von TRPV1-haltigen Neuronen in der Haut verursacht. Derzeit müssen diese Behandlungen regelmäßig (wenn auch selten) wiederholt werden, um ihre analgetische Wirkung aufrechtzuerhalten.
Fettsäuremetaboliten
Es wurde gezeigt, dass bestimmte Metaboliten von mehrfach ungesättigten Fettsäuren Zellen in einer TRPV1-abhängigen Weise stimulieren. Die Metaboliten der Linolsäure , einschließlich 13( S )-Hydroxy-9Z,11E-Octadecadiensäure (13(S)-HODE), 13( R )-Hydroxy-9Z,11E-Octadecadiensäure (13( R )-HODE, 9( S )-Hydroxy-10(E),12(Z)-Octadecadiensäure (9( S )-HODE), 9( R )-Hydroxy-10(E),12(Z)-Octadecadiensäure (9(( R )-HODE) und ihre entsprechenden Keto-Analoga, 13-oxoODE und 9-oxoODE (siehe Abschnitte 13-HODE und 9-HODE über Direkte Aktionen), aktivieren periphere und zentrale schmerzempfindliche Neuronen der Maus Metaboliten mit beispielsweise dem stärksten, 9( S )-HODE, das mindestens 10 Mikromol/Liter oder eine physiologischere Konzentration von 10 Nanomol/Liter erfordert, um TRPV1 in Nagetierneuronen zu aktivieren. Die TRPV1-Abhängigkeit dieser Metaboliten "Aktivitäten scheinen ihre direkte Wechselwirkung mit TPRV1 widerzuspiegeln. Obwohl diese Linoleat-Metaboliten im Vergleich zu Anandamid relativ schwache Agonisten von TRPV1 sind, wurde vorgeschlagen, dass sie über TRPV1 die Schmerzwahrnehmung bei Nagetieren vermitteln und eine Schädigung der Epithelzellen der Atemwege verursachen und dadurch bei Mäusen und damit möglicherweise auch beim Menschen zur Asthmaerkrankung beitragen . Bestimmte Arachidonsäure- Metaboliten, einschließlich 20-Hydroxy-5 Z ,8 Z ,11 Z ,14 Z -eicosatetraensäure (siehe 20-Hydroxyeicosatetraensäure ) und 12( S )-Hydroperoxy-5 Z ,8 Z ,10 E ,12 S ,14 Z -Eicosatetraensäure (12(S)-HpETE), 12( S )-Hydroxy-5 Z ,8 Z ,10 E ,12 S ,14 Z -Eicosatetraensäure (12( S )-HETE (siehe 12- HETE ), Hepoxilin A3 (dh 8R/S-Hydroxy-11,12-oxido-5Z,9E,14Z-Eicosatriensäure) und HxB3 (dh 10R/S-Hydroxy-11,12-oxido-5Z,8Z,14Z- Eicosatriensäure) aktivieren ebenfalls TRPV1 und können dadurch zur taktilen Hyperalgesie und Allodynie beitragen (siehe Hepoxilin#Schmerzwahrnehmung ).
Studien mit Mäusen, Meerschweinchen und menschlichen Geweben und in Meerschweinchen zeigen an, dass ein anderer Arachidonsäure - Metabolit Prostaglandin E2 , das arbeitet über Prostaglandin EP3 - G - Protein - gekoppelten Rezeptor zu Triggers cough Antworten. Sein Wirkmechanismus beinhaltet die Aktivierung und/oder Sensibilisierung von TRPV1- (sowie TRPA1 )-Rezeptoren, vermutlich durch einen indirekten Mechanismus. Genetischer Polymorphismus im EP3-Rezeptor (rs11209716) wurde mit ACE-Hemmer- induziertem Husten beim Menschen in Verbindung gebracht.
Resolvin E1 (RvE1), RvD2 (siehe resolvins ), neuroprotectin D1 (NPD1) und maresin 1 (Mar1) sind Metaboliten der omega - 3 - Fettsäuren , Eicosapentaensäure (für RvE1) oder Docosahexaensäure (für RvD2, NPD1 und Mar1 ). Diese Metaboliten gehören zur Klasse der spezialisierten proauflösenden Mediatoren (SPMs), die dazu dienen, verschiedene Entzündungsreaktionen und Krankheiten in Tiermodellen und, wie vorgeschlagen, Menschen aufzulösen. Diese SPMs dämpfen auch die Schmerzwahrnehmung aufgrund verschiedener entzündungsbedingter Ursachen in Tiermodellen. Der Mechanismus hinter ihrer schmerzdämpfenden Wirkung beinhaltet die Hemmung von TRPV1, wahrscheinlich (zumindest in bestimmten Fällen) durch eine indirekte Wirkung, bei der sie andere Rezeptoren aktivieren, die sich auf den Neuronen oder in der Nähe von Mikroglia oder Astrozyten befinden . Es wurde vorgeschlagen , dass CMKLR1- , GPR32- , FPR2- und NMDA-Rezeptoren die Rezeptoren sind, durch die diese SPMs wirken, um TRPV1 und dadurch die Schmerzwahrnehmung herunterzuregulieren .
Fettsäurekonjugate
N-Arachidonoyl-Dopamin , ein Endocannabinoid, das im menschlichen ZNS vorkommt und strukturell Capsaicin ähnlich ist, aktiviert den TRPV1-Kanal mit einer EC 50 von ungefähr 50 nM.
N-Oleyl-Dopamin, ein weiterer endogener Agonist, bindet an humanes VR1 mit einem Ki von 36 Nm.
Ein weiteres Endocannabinoid Anandamid wirkt ebenfalls auf TRPV1-Rezeptoren.
AM404 – ein aktiver Metabolit von Paracetamol (auch bekannt als Paracetamol) – der als Anandamid- Wiederaufnahmehemmer dient, und COX- Hemmer dient auch als starker TRPV1-Agonist.
Auch das aus Pflanzen biosynthetisierte Cannabinoid Cannabidiol zeigt eine „entweder direkte oder indirekte Aktivierung“ von TRPV1-Rezeptoren. TRPV1 kolokalisiert mit CB1 - Rezeptoren und CB2 - Rezeptoren in sensorischen und Gehirn Neuronen sind, und andere pflanzen Cannabinoide wie CBN , CBG , CBC , THCV und CBDV sind auch Agonisten dieses Ionenkanals . Es gibt auch Hinweise darauf, dass nicht cannabinoide Komponenten des sekundären Metaboloms von Cannabis, wie Myrcen , TRPV1 aktivieren.
Zentrales Nervensystem
TRPV1 wird auch im Zentralnervensystem in hohen Konzentrationen exprimiert und wurde als Ziel für die Behandlung nicht nur von Schmerzen, sondern auch für andere Erkrankungen wie Angstzustände vorgeschlagen . Darüber hinaus scheint TRPV1 eine langfristige synaptische Depression (LTD) im Hippocampus zu vermitteln . LTD wurde mit einer Abnahme der Fähigkeit in Verbindung gebracht, neue Erinnerungen zu bilden, im Gegensatz zu seiner gegenteiligen Langzeitpotenzierung (LTP), die bei der Gedächtnisbildung hilft. Ein dynamisches Muster von LTD und LTP, das an vielen Synapsen auftritt, liefert einen Code für die Gedächtnisbildung. Langzeitdepression und anschließendes Beschneiden von Synapsen mit reduzierter Aktivität ist ein wichtiger Aspekt der Gedächtnisbildung. In Schnitten des Rattenhirns induzierte die Aktivierung von TRPV1 mit Hitze oder Capsaicin LTD, während Capsazepin die Fähigkeit von Capsaicin, LTD zu induzieren, blockierte. Im Hirnstamm (Nukleus des solitären Trakts) steuert TRPV1 die asynchrone und spontane Freisetzung von Glutamat aus nicht myelinisierten kranialen viszeralen Afferenzen – Freisetzungsprozesse, die bei normalen Temperaturen aktiv sind und sich daher deutlich von den Reaktionen von TRPV1 bei schmerzhafter Hitze unterscheiden. Daher könnte die Modulation von TRPV1 im Zentralnervensystem ein therapeutisches Potenzial haben, vielleicht zur Behandlung von Epilepsie (TRPV1 ist bereits ein Ziel im peripheren Nervensystem zur Schmerzlinderung).
Interaktionen
Es wurde gezeigt, dass TRPV1 interagiert mit:
Entdeckung
Von den Spinalganglion (DRG) Neuronen von Säugetieren war bekannt, dass sie einen wärmeempfindlichen Ionenkanal exprimieren, der durch Capsaicin aktiviert werden konnte. Die Forschungsgruppe von David Julius erstellte daher eine cDNA-Bibliothek von Genen, die in Spinalganglion- Neuronen exprimiert werden, exprimierte die Klone in HEK 293-Zellen und suchte nach Zellen, die auf Capsaicin mit Kalziumeinstrom reagieren (was HEK-293 normalerweise nicht tut). . Nach mehreren Runden des Screenings und der Aufteilung der Bibliothek wurde 1997 schließlich ein einzelner Klon identifiziert, der für den TRPV1-Kanal kodiert. Es war der erste TRPV-Kanal, der identifiziert wurde. Julius wurde für seine Entdeckung 2021 der Nobelpreis für Physiologie oder Medizin verliehen.
Siehe auch
- Capsaicin
- Kapsinoide
- Vanilloide
- Vanillotoxin
- Cannabinoid-Rezeptor
- Entdeckung und Entwicklung von TRPV1-Antagonisten
- Rutheniumrot
- Thermorezeptor
- Kategorie:Somatosensorisches System
Verweise
Weiterlesen
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Externe Links
- Vanilloid+Rezeptoren der US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- Übersicht über alle Strukturinformationen, die in der PDB für UniProt verfügbar sind : O35433 (Ratte Transient receptor potential cation channel subfamily V member 1) an der PDBe-KB .